Tumeur contre système immunitaire : le combat visible en temps réel

Il existe une guerre silencieuse qui se déroule constamment dans le corps d’un patient atteint d’un cancer : celle entre les cellules du système immunitaire et les cellules tumorales. Aujourd’hui, pour la première fois, cette bataille au niveau moléculaire a été observée en temps réel. Ceci a été réalisé par un groupe de chercheurs du Centre national d’immunothérapie du cancer (Ccit-Dk) de l’hôpital Herlev, en collaboration avec le groupe Olsen du Centre de recherche sur les protéines (Cpr) de la Fondation Novo Nordisk de l’Université de Copenhague, qui a développé une méthode innovante capable d’analyser le dialogue biochimique entre les cellules de mélanome – l’une des tumeurs cutanées les plus agressives – et les lymphocytes T, les sentinelles du système immunitaire qui ont pour tâche de les détruire. L’étude, dont le premier signataire est un jeune Italien, Giulia Franciosa de l’Université de Copenhague, a été publié le Cell rapporte la médecine.

La recherche combine les technologies de protéomique, de phosphoprotéomique et de spectrométrie de masse à haute résolution pour analyser simultanément ce qui se passe à l’intérieur des lymphocytes T et des cellules tumorales au cours de l’action immunitaire. L’objectif ultime est de comprendre pourquoi certaines immunothérapies ne fonctionnent que chez certains patients et pas chez d’autres, et donc de développer des traitements de plus en plus ciblés et personnalisés.

De nouvelles techniques pour observer la bataille cellulaire

D’un point de vue méthodologique, le groupe de travail a adopté une approche innovante. En fait, pour comprendre ce qui se passait à l’intérieur des cellules lors de l’attaque immunitaire, les chercheurs devaient observer séparément les lymphocytes T et les cellules tumorales. Mais séparer physiquement ces deux types de cellules avec des techniques traditionnelles est un processus lent et délicat, qui risque également d’altérer leur état biologique : les cellules réagissent à la manipulation et les signaux internes changent, rendant les données peu fiables.

Pour résoudre le problème, les chercheurs ont prélevé des cellules tumorales et des lymphocytes T du même patient et les ont cultivés ensemble dans un tube à essai. Or, les deux types de cellules avaient été « marquées » avec deux types d’isotopes différents, une signature chimique qui a permis aux chercheurs – grâce à un puissant spectromètre de masse – de distinguer les deux types et en même temps d’observer très précisément leur comportement lors de l’attaque immunitaire.

Vers des immunothérapies plus efficaces et personnalisées

Grâce à cette « photographie » à très haute résolution, les chercheurs ont découvert trois choses fondamentales : premièrement, ils ont observé comment, sous l’attaque des lymphocytes, les cellules du mélanome mettent en œuvre leurs défenses, augmentant ou réduisant la production de certaines protéines spécifiques et modifiant leur structure interne, guidées par l’action d’une substance inflammatoire, l’interféron gamma. Dans un deuxième temps, ils ont identifié une protéine (Crtam) fortement exprimée à la surface des lymphocytes T lorsqu’ils sont activés spécifiquement contre la tumeur. Une marque qui pourrait à l’avenir permettre de reconnaître et de sélectionner les lymphocytes les plus puissants pour les thérapies cellulaires. Enfin, ils ont observé comment, dès qu’elle est attaquée par le système immunitaire, la tumeur active instantanément des protéines qui agissent comme un « bouclier biologique » pour survivre à l’action des lymphocytes. Les patients atteints de tumeurs qui activent rapidement et fortement ce bouclier, expliquent les chercheurs, sont ceux qui répondent le plus mal aux immunothérapies.

Les implications cliniques des travaux de Franciosa et de ses collègues sont importantes : il est vrai que l’immunothérapie a transformé le traitement de nombreuses tumeurs en exploitant le système immunitaire comme une arme, mais il est également vrai qu’une proportion encore élevée de patients ne répond pas à ces traitements. Selon les auteurs de l’étude, comprendre plus précisément la bataille (ou plus exactement le « dialogue ») moléculaire entre la tumeur et le système immunitaire pourrait aider les oncologues à sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier d’immunothérapies de plus en plus efficaces et personnalisées. Une recherche qui n’est pas un point d’arrivée, conclut Franciosa, mais un point de départ fondamental pour concevoir des thérapies cellulaires plus fortes et plus ciblées contre le mélanome et d’autres tumeurs.