Médicaments antitumoraux, une recherche italienne découvre de nouvelles molécules activables par la lumière

L’un des problèmes les plus urgents et les plus complexes de l’oncologie médicale moderne concerne le « ciblage » des médicaments anticancéreux. En fait, bon nombre des médicaments de chimiothérapie les plus puissants et les plus efficaces agissent en « s’intercalant » physiquement, comme de minuscules coins, entre les étapes de la double hélice d’ADN, empêchant ainsi la cellule tumorale de se répliquer ; l’inconvénient, cependant, est que cette action est souvent aveugle et finit par affecter et endommager le patrimoine génétique des cellules saines. C’est le cas par exemple de la doxorubicine, une molécule largement utilisée dans le traitement de divers néoplasmes dont les tumeurs du sein, du poumon et de l’estomac, qui présente parmi les effets secondaires les plus limitants une forte toxicité au niveau cardiaque. C’est pour cette raison que la communauté scientifique recherche depuis longtemps des stratégies pour limiter le « feu ami » de la chimiothérapie, et l’une des frontières les plus fascinantes pour résoudre le problème est la photopharmacologie, c’est-à-dire l’utilisation de stimuli lumineux pour contrôler à distance l’action des thérapies directement dans le corps humain.

Lumières et ombres de lumière

Le défi technique qui sous-tend la photopharmacologie est complexe : il s’agit de concevoir une molécule qui possède un état de base inerte et inoffensif, c’est-à-dire une faible toxicité pour l’organisme, mais qui peut se transformer en une configuration hautement active et efficace en cas de besoin, en réponse à un rayon de lumière spécifique, et seulement au point souhaité. Jusqu’à présent, les tentatives visant à créer des intercalateurs d’ADN activés par la lumière se sont heurtées à des obstacles structurels majeurs, notamment une faible solubilité dans l’eau ou la nécessité d’utiliser la lumière ultraviolette, dont les longueurs d’onde, à leur tour, sont nocives pour les tissus biologiques. Une avancée prometteuse dans cette direction vient aujourd’hui des travaux internationaux menés par des chercheurs du Laboratoire d’interface NanoBio àUniversité de Bologne et par les collègues du groupe Ben L. Feringa de laUniversité de Groeningen aux Pays-Bas, déjà lauréat du prix Nobel de chimie en 2016 pour ses travaux sur les machines moléculaires. Les résultats de l’étude, soutenus par la contribution de Fondation AirCviennent d’être publiés sur Journal de l’American Chemical Society.

Commutateurs moléculaires

Les chercheurs italiens et leurs collègues néerlandais ont concentré leur attention sur une classe spécifique de composés photosensibles, appelés diazocines, et grâce à des simulations informatiques préliminaires sophistiquées suivies d’une synthèse en laboratoire, ils ont « modélisé » ces molécules afin qu’elles fonctionnent comme de véritables commutateurs bidirectionnels. Cela fonctionne comme ceci : lorsque la molécule est irradiée avec une lumière violette (à 405 nanomètres), sa structure chimique se détend, prenant une forme plate, ce qu’on appelle état transparfait pour « glisser » et se coincer entre les bases d’ADN. « Ce qui est vraiment remarquable dans les résultats de cette étude », a-t-il expliqué Matteo Calvaresico-auteur de l’ouvrage, professeur au Département de Chimie de l’Université de Bologne et chercheur à l’Irccs Policlinico di Sant’Orsola, « réside dans la possibilité de contrôler à distance et de manière réversible l’interaction avec l’ADN en utilisant uniquement la lumière : cela signifie qu’à l’avenir nous pourrons imaginer des médicaments de chimiothérapie activés uniquement là et quand cela est nécessaire, ce qui devrait réduire considérablement la toxicité systémique du traitement ».

Un mécanisme réversible et précis

La caractéristique la plus importante de ces nouveaux composés est leur réversibilité spatiale et temporelle presque totale. S’ils sont frappés par une lumière verte ou par une décroissance thermique naturelle, les interrupteurs moléculaires « déclenchent » à nouveau : la molécule change de forme, se plie et prend une conformation angulaire et volumineuse, le état cisce qui ne lui permet en aucun cas de se lier à l’hélice d’ADN. Il s’agit, à tous égards, d’un processus d’allumage et d’extinction qui a été répété en laboratoire pendant plusieurs cycles continus sans que le composé ne présente de signes de dégradation ou de perte d’efficacité. « Ce type de contrôle moléculaire », ajoute Calvaresi, « représente l’un des objectifs les plus ambitieux de la chimie contemporaine et ouvre des scénarios extrêmement prometteurs pour la médecine du futur. L’idée derrière la photopharmacologie, en effet, est précisément d' »allumer » le médicament uniquement dans le tissu cible au moyen d’un stimulus externe, en l’occurrence la lumière, et d’obtenir ainsi un contrôle spatio-temporel de l’activité thérapeutique ».