Myélome multiple, un « switch » découvert qui déclenche une résistance au traitement

« Quarante-huit heures avant un énième rapport médical, tous les muscles de mon corps se contractent, ma respiration devient courte, la douleur s’intensifie et mon esprit s’égare vers des scénarios négatifs. » Avec ces mots Giovanni Allevi il a parlé sur les réseaux sociaux de l’attente d’un rapport, de ce temps suspendu où la peur prend forme dans le corps avant même les chiffres. Puis, presque comme un acte de résistance intérieure, la phrase qui l’aide à trouver l’équilibre : « Pour reprendre le contrôle, je me dis : La souffrance est le nuage, mais je suis le ciel !».

C’est l’histoire d’une fragilité profondément humaine. Mais tandis que l’expérience de la maladie s’effectue dans la dimension personnelle, la recherche travaille à un autre niveau, invisible et fondamental, pour transformer l’attente en nouvelles possibilités de traitement.

Une découverte qui ouvre de nouvelles voies dans le myélome multiple

Tout récemment, une étude publiée dans la revue scientifique internationale Blood apporte des nouvelles importantes sur le front du myélome multiple, un cancer du sang qui affecte les plasmocytes de la moelle osseuse. En Italie, on estime qu’il y a environ 6 000 nouveaux diagnostics chaque année. Les thérapies ont amélioré la survie, mais la maladie reste chronique, marquée par des rechutes et par un problème central : la résistance progressive aux traitements. C’est de cette question – pourquoi le myélome, avec le temps, ne répond plus aux médicaments – que sont partis les chercheurs de l’Institut national du cancer Regina Elena à Rome (IRE).

Le rôle clé de NRF1 : comment la tumeur apprend à résister

L’étude est le résultat d’une collaboration multidisciplinaire impliquant diverses unités de recherche et cliniques de l’Institut Regina Elena, de l’Institut dermatologique San Gallicano, de l’Université Sapienza de Rome et d’autres centres italiens. La recherche a également été rendue possible grâce au soutien de la Fondation AIRC. Les chercheurs ont identifié la protéine NRF1 comme un mécanisme de défense crucial pour les cellules tumorales. Lorsqu’elles sont affectées par des médicaments, les cellules du myélome activent NRF1 comme une sorte d’unité de contrôle, ce qui leur permet de se réorganiser et de survivre au stress thérapeutique. Ce rôle est ressorti de l’analyse d’échantillons de patients et a été confirmé dans des modèles expérimentaux. En bloquant ce mécanisme, les chercheurs ont observé une réduction significative de la masse tumorale et une augmentation de la survie.

Améliorer les thérapies existantes, pas les remplacer

L’une des pierres angulaires du traitement du myélome multiple est le bortézomib, un médicament qui bloque le protéasome, le système d’« élimination des déchets » des cellules. Mais même ce mécanisme peut, avec le temps, être contourné. « L’un des piliers de la thérapie – explique-t-il Maurizio Fanciullidirecteur du laboratoire Expression génétique et modèles d’oncologie à l’IRE – est le bortézomib, un médicament qui bloque le protéasome, le système « d’élimination des déchets » des cellules. Le problème est qu’avec le temps, les cellules cancéreuses apprennent à contourner ce blocage. Lorsque le protéasome est inhibé, NRF1 entre en action et aide les cellules à se réorganiser et à tolérer l’accumulation de protéines, parvenant ainsi à survivre même en présence du médicament ».

Toucher une cible jusqu’alors considérée comme incurable

NRF1 est une protéine difficile à cibler avec les médicaments traditionnels. Mais l’étude a identifié un point faible inattendu : le mécanisme qui régule son activité. « Nous avons identifié une séquence d’ADN qui fonctionne comme un interrupteur et régule son activité. En agissant sur cet interrupteur avec des molécules antisens, déjà utilisées dans d’autres domaines de la médecine, nous avons réussi à réduire l’activité de NRF1, à ralentir la croissance tumorale et à renforcer l’effet du bortézomib », explique Giacomo Corleoneco-auteur de l’étude. C’est un changement de perspective : ne pas toucher directement la protéine, mais le système qui l’active.

L’intérêt de la méthode : de la biologie à la clinique

L’importance de cette découverte va au-delà de la seule cible moléculaire. Comme il le souligne Giovanni BlandinoPour le directeur scientifique par intérim de l’IRE, le point fort, c’est le chemin. « La valeur de cette découverte ne réside pas seulement dans la cible moléculaire identifiée, mais dans la méthode. Échantillons de patients, analyses génomiques avancées, expérimentations fonctionnelles, validation sur modèles animaux : c’est le chemin complet de la recherche translationnelle, qui transforme une intuition biologique en une stratégie thérapeutique concrète ». Une approche qui, comme le souligne également un commentaire scientifique publié sur Sangouvre la possibilité de toucher des cibles jusqu’alors considérées comme intraitables, en intervenant sur les mécanismes qui les régulent.