Lymphome, thérapie Car-T plus sûre grâce à la TEP cérébrale

Un autre pas en avant, réalisé grâce à la recherche italienne, rendra Car-T plus sûr pour les patients atteints de lymphome sans trop ralentir les temps de traitement. En fait, il ne faut que cinq minutes de plus pour identifier les patients à risque d’effets secondaires graves grâce à une TEP cérébrale. C’est ce qu’a découvert un groupe de chercheurs de l’hôpital polyclinique IRCCS San Martino de Gênes, engagé à la pointe de la recherche sur les thérapies cellulaires innovantes contre le cancer du sang.

Traitement Car-T

La thérapie avec Car-T (Chimeric Antigen Receptor) utilise des cellules du système immunitaire convenablement « formées » pour reconnaître et combattre la tumeur. Il est considéré comme l’avenir de la lutte contre le cancer et a été approuvé par l’AIFA il y a trois ans pour les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B et de leucémie aiguë à grandes cellules B qui ne répondent pas aux autres options thérapeutiques. « La thérapie cellulaire CAR-T utilise les lymphocytes T du patient, l’une des cellules les plus importantes du système immunitaire, comme remède. De tels lymphocytes – explique-t-il Emmanuelle Angelucci, co-auteur de l’étude et directeur de l’unité d’hématologie et de thérapie cellulaire de l’hôpital polyclinique San Martino de Gênes – sont extraits d’un échantillon de globules blancs et, par l’intermédiaire d’un virus, un gène est inséré dans leur ADN qui provoque la surface du lymphocyte apparaît une protéine qui agit comme une « clé » pour reconnaître les cellules cancéreuses. Une fois réinfusées, les cellules prélevées dans le sang du patient sont capables de reconnaître une protéine qui s’exprime sur les cellules tumorales qui sont alors attaquées ».

Des centaines de patients traités avec Car-T

C’est un traitement de pointe pour les cancers du sang qui résultent de mutations des lymphocytes B, comme le lymphome. « La thérapie Car-T – poursuit Angelucci – a démontré une grande efficacité grâce à l’action précoce et à l’amélioration du taux de survie. En 2021, environ 200 procédures ont été réalisées en Italie, mais le nombre de patients traités avec Car-T augmente progressivement. Maintenant, nous voyageons sur plusieurs centaines de cas par an et San Martino di Genova est un point de référence national et le seul centre en Ligurie habilité à utiliser les cellules Car-T. Et depuis fin 2020, nous avons administré 46 thérapies ».

Effets secondaires potentiels de Car-T

Comme toutes les thérapies, CAR-T comporte également des risques de complications graves, parfois mortelles, développées par la plupart des patients. « L’un des effets secondaires les plus probables – dit Angelucci – est le syndrome de libération de cytokines CRS, caractérisé par une réaction inflammatoire systémique incontrôlée. Véritable tempête de cytokines déclenchée par l’activation des lymphocytes T. Le SRC touche environ la moitié des patients sous thérapie CAR-T et survient généralement quelques jours après la réinjection. Les symptômes sont de la fièvre, une pression artérielle basse et des frissons, pouvant même entraîner des issues fatales, s’ils ne sont pas connus et traités immédiatement ».

Syndrome de neurotoxicité

Si le SRC survient chez la majorité des patients, environ un tiers développent un deuxième syndrome, également potentiellement mortel, appelé syndrome de neurotoxicité lié à la thérapie Car-T.. « Il s’agit d’un syndrome de toxicité neurologique encore très peu connu et le terme est extrêmement générique car son origine et son mécanisme ne sont pas encore bien connus », souligne Angelucci. « Les symptômes sont les plus variés d’un point de vue neurologique, perte de connaissance, convulsions, tremblements éventuellement précédés de troubles cognitifs de divers types, parfois même à l’écrit ».

Le rôle de l’animal de compagnie du cerveau

Pour la première fois, un groupe de chercheurs de l’IRCSS San Martino Polyclinic Hospital de Gênes a identifié un biomarqueur pronostique possible de ces deux complications graves de la thérapie Cra-T. les chercheurs ont découvert qu’en ajoutant à la TEP corporelle totale qui est couramment effectuée pour les patients cancéreux atteints de lymphome à grandes cellules B, même une TEP cérébrale peut être recherchée dans le cerveau avec un simple scanner cérébral, des indices utiles pour détecter l’apparition possible d’un côté grave effets.

« Grâce aux images TEP du cerveau, nous avons identifié une signature spécifique, liée au métabolisme cérébral, indicative de la présence de CRS et d’ICANS – souligne-t-il Silvia Morbelli, co-auteur de l’étude, chercheur médical de l’unité de médecine nucléaire de l’hôpital IRCCS Policlinico San Martino de Gênes et professeur agrégé de médecine nucléaire à l’Université de Gênes -. L’identification de cette signature est très précieuse – poursuit Morbelli – car elle permet potentiellement de sélectionner plus efficacement les patients pour lesquels la thérapie CAR-T présente des risques de neurotoxicité plus importants. Et s’il est confirmé dans des études ultérieures, il pourrait servir de biomarqueur précoce et pronostique ».

L’étude italienne

L’étude, récemment publiée dans le Journal de neuroimagerie, résultat de la synergie des départements d’hématologie, de thérapie cellulaire, de médecine nucléaire et de neurologie clinique, a impliqué 21 patients atteints de lymphome à grandes cellules B et soumis à une thérapie Car-T, dont 16 ont développé un syndrome de libération de cytokines, qui dans 5 cas a été suivi par l’apparition d’une neurotoxicité liée au Car-T. Les chercheurs ont comparé les TEP cérébrales des patients, à l’aide d’algorithmes spécifiques, et ont découvert la présence de traces spécifiques de l’état de souffrance métabolique, appelée hypométabolisme, chez les patients atteints de SRC et d’ICANS. « De la comparaison avec des patients atteints de syndrome de libération de cytokines et des patients n’ayant pas développé de complications – observe Morbelli – il est ressorti que les patients atteints de neurotoxicité Car-T présentaient des zones de souffrance métabolique beaucoup plus étendues que celles sans SRC et plus localisées dans le cortex frontal. « .

Solutions possibles aussi pour d’autres patients

Grâce au biomarqueur, il sera possible de comprendre qui est le plus susceptible de développer ces complications et donc de définir le traitement alternatif le plus adapté. « Ces résultats – concluent Morbelli et Angelucci – pourraient être étendus à tous les patients traités par CAR-T qui grandissent beaucoup ».