Lymphome à cellules du manteau : Aifa approuve une nouvelle thérapie ciblée

Une anomalie silencieuse qui se déplace dans le corps sans se faire remarquer, presque comme un invité invisible. C’est exactement ce que fait le lymphome à cellules du manteau, une forme rare de lymphome non hodgkinien : il agit discrètement, se fondant dans la vie quotidienne jusqu’à ce que les symptômes deviennent impossibles à ignorer. Ce n’est pas une tumeur aussi connue que d’autres, elle n’a pas la reconnaissance médiatique qui accompagne des pathologies plus courantes, mais pour ceux qui y font face, c’est un combat personnel fait d’incertitude et de résilience. En Italie, environ 860 nouveaux cas sont estimés chaque année. Malheureusement, cette tumeur est généralement très agressive et a tendance à récidiver, c’est-à-dire à rechuter. Une bonne nouvelle arrive désormais pour ces patients : l’Agence italienne des médicaments (Aifa) a approuvé le remboursement d’une nouvelle thérapie ciblée dotée d’un mécanisme d’action innovant qui parvient à maintenir son efficacité dans le temps.

Qu’est-ce que le lymphome à cellules du manteau

Même le nom de ce type de tumeur suscite des inquiétudes. Il dérive de son origine dans les lymphocytes B présents dans la zone du « manteau » des ganglions lymphatiques. « Le lymphome à cellules du manteau est une tumeur sanguine qui prend naissance dans les ganglions lymphatiques, se propage dans tout le corps et dérive des lymphocytes B – explique-t-il. Marco Ladettoprésident de Fil (Fondation Italienne du Lymphome), directeur d’hématologie de l’Hôpital Universitaire Santi Antonio e Biagio et Cesare Arrigo d’Alexandrie et professeur associé au Département de Médecine Translationnelle de l’Université du Piémont Oriental. « Il représente 6 % des lymphomes non hodgkiniens et environ 860 nouveaux cas sont estimés chaque année en Italie. Les personnes concernées sont, dans la plupart des cas, âgées de plus de 65 ans. Les lymphomes du manteau se développent à la suite d’une mutation génétique qui survient dans les lymphocytes B pour des raisons encore inconnues, la translocation t (11:14). Cette anomalie chromosomique détermine une production excessive de la protéine cycline D1, provoquant la multiplication incontrôlée des lymphocytes B qui s’accumulent dans diverses zones du corps.

Symptômes non spécifiques pouvant prêter à confusion

La maladie peut donc se présenter sous différentes formes, par exemple avec une hypertrophie d’un ganglion lymphatique au niveau du cou, des aisselles ou de l’aine, ou elle peut être localisée au niveau gastro-intestinal. « Dans ces cas – continue Ladetto – les premiers symptômes sont semblables à ceux de la gastrite et de la colite, avec des nausées, des douleurs abdominales et de la diarrhée. La troisième forme de présentation est caractérisée par des altérations de la formule sanguine telles qu’une lymphocytose, une anémie ou une thrombocytopénie ». Les patients se plaignent également souvent de symptômes non spécifiques tels que fièvre, transpiration excessive surtout la nuit, perte de poids et d’appétit, démangeaisons, fatigue et malaise général.

Comment le diagnostic est posé

Comment arrive-t-on au diagnostic ? « Par un examen histologique, pour lequel une biopsie est nécessaire, qui est l’ablation d’un ganglion lymphatique en cas de présentation ganglionnaire, une biopsie de l’estomac ou de l’intestin si la présentation est au niveau gastro-intestinal », répond Ladetto qui ajoute : « Après le diagnostic, un bilan d’extension est nécessaire avec des examens d’imagerie tels que la tomodensitométrie, la TEP et l’imagerie par résonance magnétique, l’évaluation gastro-entérologique et médullaire qui permettent d’établir l’étendue de la maladie, d’attribuer un stade pronostique et de définir ainsi un programme thérapeutique adéquat, en fonction à la fois de l’étendue de la maladie et des caractéristiques du patient ».

Traitement à ce jour

Le traitement de première intention consiste en une immunochimiothérapie. « Chez les patients de moins de 65 ans et en bon état général – déclare-t-il Maurizio Martelliprofesseur titulaire d’hématologie à l’hôpital universitaire Policlinico Umberto I de Rome, Université La Sapienza – des programmes thérapeutiques intensifs sont utilisés pour obtenir une rémission complète de la maladie et accéder à une greffe de cellules souches autologues. Malheureusement, le lymphome à cellules du manteau est généralement très agressif et a tendance à récidiver, c’est-à-dire à rechuter. Après le traitement de deuxième intention, si le patient rechute à nouveau, dans certains cas, la thérapie cellulaire Car T peut être utilisée. »

La nouvelle thérapie ciblée

L’Aifa a désormais approuvé le remboursement d’un nouveau traitement ciblé, le pirtobrutinib, chez les patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire, préalablement traités avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Le pirtobrutinib se caractérise par un mécanisme d’action innovant et est en fait le premier et le seul inhibiteur réversible de la BTK approuvé chez ces patients. Dans l’étude pivot Bruin (étude 18001), la nouvelle molécule a montré un taux de réponse global de 56,7 %. La durée médiane de réponse était de 17,6 mois. « La nouvelle thérapie ciblée, le pirtobrutinib, – poursuit Martelli – répond à des besoins cliniques qui n’ont pas été satisfaits jusqu’à présent, car elle peut être utilisée après un précédent inhibiteur de BTK, quelle que soit la ligne thérapeutique ». En novembre 2023, l’organisme de réglementation européen (EMA) a approuvé le pirtobrutinib sur la base des résultats de l’étude BRUIN. « 164 patients atteints de lymphome du manteau ont été impliqués, traités avec une médiane de 3 lignes de traitement antérieures – souligne Martelli. « Les résultats obtenus, soit 56,7 % de réponse globale, sont vraiment significatifs car il s’agit de patients fortement prétraités. Par ailleurs, il convient de souligner l’excellente tolérance de la nouvelle molécule. Cela se traduit par la possibilité de maintenir ou de retrouver une bonne qualité de vie, un paramètre qui doit toujours être pris en compte, notamment en présence de patients âgés et fragiles ».

Un inhibiteur de Btk de nouvelle génération

BTK est une cible moléculaire établie trouvée dans de nombreuses leucémies et lymphomes à cellules B, y compris le lymphome à cellules du manteau. « Les inhibiteurs de BTK actuellement utilisés se caractérisent par le fait qu’ils inhibent la BTK par une liaison covalente, et donc irréversible, avec un acide aminé spécifique, également présent dans de nombreuses autres protéines », – souligne Giorgio Minottiprofesseur titulaire de Pharmacologie à l’Université et Fondation Policlinico Universitario Campus Bio-Medico de Rome. « Le pirtobrutinib peut être défini comme un inhibiteur de BTK de nouvelle génération et représente une innovation importante au sein de cette classe de médicaments. Sa particularité est en effet représentée par la capacité à se lier au BTK non plus de manière covalente et avec un acide aminé spécifique, mais plutôt par le biais d’interactions réversibles et avec divers autres acides aminés. Cela permet au pirtobrutinib d’occuper la BTK et de l’inhiber de manière très efficace et sélective, avec des améliorations importantes en termes d’efficacité et de tolérabilité. De plus, bien que les modes de liaison et d’inhibition soient, comme mentionné, réversibles, les niveaux atteints par le pirtobrutinib dans le sang sont suffisamment élevés pour permettre à ce médicament d’occuper et d’inhiber la BTK de manière persistante, de manière à garantir une action thérapeutique de longue durée. effet ».

Efficace même chez les patients qui ne répondent plus

Mais il y a plus. « Nous savons que BTK peut développer au fil du temps des mutations dans l’acide aminé auquel se lient les inhibiteurs covalents, qui perdent donc de leur efficacité », explique Minotti qui ajoute : « Précisément parce qu’il n’a pas besoin de se lier à cet acide aminé, le pirtobrutinib s’est avéré efficace. être efficace même chez les patients qui, suite à la mutation, ne répondent plus aux inhibiteurs covalents de la BTK. Nous sommes donc confrontés à une nouvelle frontière en matière de soins, caractérisée par d’importantes améliorations pharmacologiques et cliniques. » Le pirtobrutinib est un médicament oral présenté en comprimés de 100 mg ou 50 mg à prendre une fois par jour à la dose de 200 mg, avec ou sans nourriture.