Le mélanome, le premier vaccin personnalisé à ARNm, réduit de 42 % le risque de récidive de la tumeur.

Madrid – Un vaccin sur mesure, différent pour chaque patient, capable d’apprendre au système immunitaire à reconnaître sa tumeur et à l’attaquer en cas de récidive. Ce qui semblait il y a quelques années encore l’une des frontières les plus ambitieuses de la recherche en oncologie commence à devenir une possibilité concrète. Pour la première fois, en effet, un vaccin thérapeutique personnalisé à ARNm a démontré son efficacité dans un essai clinique de phase 3, niveau de test qui précède généralement l’évaluation pour l’autorisation d’une nouvelle thérapie.

La nouvelle vient du congrès de la Société Européenne d’Oncologie Médicale (Esmo), qui se déroule aujourd’hui à Madrid, où ont été présentés aujourd’hui en séance plénière les résultats de l’étude internationale INTerpath-001, menée sur 1 137 patients atteints de mélanome à haut risque de récidive, déjà opérés. En ajoutant le vaccin autogène intismeran à l’immunothérapie par pembrolizumab, le risque relatif de rechute a été réduit de 42 % et celui de développer des métastases à distance de 38 % sur deux ans, par rapport à l’immunothérapie seule. C’est un résultat qui pourrait ouvrir une nouvelle phase dans le traitement du mélanome et, plus généralement, dans le développement de vaccins thérapeutiques contre le cancer.

Double attaque

Dans notre pays, selon les dernières données, près de 13 000 nouveaux diagnostics de mélanome sont enregistrés chaque année. « Pour la première fois, un vaccin thérapeutique personnalisé a démontré son efficacité dans une étude de phase 3 », explique-t-il. Michele Del Vecchioresponsable du département d’oncologie médicale du mélanome de la Fondazione Irccs Istituto Nazionale Tumori de Milan, qui est le centre qui a impliqué le plus grand nombre de patients au monde dans l’étude. « L’essai a porté sur des patients atteints d’un mélanome opéré, mais présentant un risque élevé de récidive, également dû à la présence de cellules tumorales dans les ganglions lymphatiques ou de métastases à distance ». Pour ces patients, l’un des traitements standards est le pembrolizumab, un médicament d’immunothérapie qui aide le système immunitaire à reconnaître et à combattre la tumeur. La nouvelle étude montre que l’ajout du vaccin personnalisé peut offrir une plus grande protection que l’immunothérapie seule.

Un vaccin contre le cancer qui existe déjà

Quand on parle de vaccins, on pense avant tout à la prévention des maladies infectieuses. Dans ce cas, cependant, le principe est différent : le vaccin ne sert pas à empêcher le développement de la tumeur, mais à combattre une maladie déjà diagnostiquée et traitée chirurgicalement, en essayant d’empêcher sa réapparition. « Autogenous Intismeran est un vaccin non préventif mais thérapeutique, conçu à partir des caractéristiques moléculaires de la tumeur de chaque patient, c’est-à-dire basé sur le profil génomique du mélanome retiré, pour améliorer la réponse immunitaire », explique-t-il. Paola Queirolocoordinateur du réseau interentreprises pour le mélanome, le cancer de la peau et l’immunothérapie tumorale de l’Hôpital Métropolitain Irccs de Gênes. En fait, le mélanome peut être complètement éliminé par chirurgie, mais chez certains patients, il existe un risque que des cellules tumorales microscopiques, qui ne peuvent pas être détectées avec les tests disponibles, provoquent une récidive même après un certain temps. C’est précisément sur ce risque qu’intervient la nouvelle stratégie thérapeutique : renforcer les défenses immunitaires pour les rendre capables d’identifier et d’éliminer les éventuelles cellules tumorales résiduelles.

Comment construire un vaccin sur mesure

Ce qui rend cette thérapie particulièrement innovante est le fait qu’il n’existe pas de vaccin unique qui soit identique pour tout le monde. Chaque préparation est créée à partir des caractéristiques génétiques de la tumeur de chaque patient. Après la chirurgie, le tissu tumoral est analysé pour identifier des altérations génétiques spécifiques pouvant donner naissance à des protéines anormales, appelées néoantigènes. Ces protéines représentent une sorte de carte d’identité des cellules cancéreuses, que le système immunitaire peut apprendre à reconnaître. « La cible est l’antigène tumoral, une protéine spécifique de la cellule cancéreuse. Chaque vaccin contient un ARNm synthétique qui code jusqu’à 34 néoantigènes, que le système immunitaire du patient est chargé de reconnaître en cas de réapparition de la maladie », précise Queirolo. La technologie utilisée est celle de l’ARN messager, devenue familière lors de la pandémie de Covid-19, mais appliquée à un tout autre objectif. Au lieu d’apprendre à l’organisme à reconnaître un virus, le vaccin donne aux cellules des instructions pour produire des antigènes caractéristiques de la tumeur, stimulant ainsi une réponse immunitaire ciblée. « L’objectif est de renforcer encore le système immunitaire, de le diriger contre les éventuelles cellules de la tumeur primitive qui restent en circulation après l’intervention chirurgicale et qui peuvent provoquer des récidives », ajoute l’oncologue.

Parce que le vaccin est associé à l’immunothérapie

Le vaccin n’est pas administré seul, mais en association avec le pembrolizumab, un médicament d’immunothérapie déjà utilisé dans le mélanome. Ce dernier agit en bloquant un mécanisme qui limite normalement l’activité du système immunitaire. Il permet ainsi aux lymphocytes T, cellules chargées de reconnaître et d’éliminer les cellules anormales, de réagir plus efficacement contre la tumeur. Le vaccin personnalisé intervient d’un autre côté : il apprend aux défenses immunitaires quelles caractéristiques spécifiques du mélanome reconnaître. L’idée est donc de combiner deux actions complémentaires : d’une part libérer le système immunitaire des freins qui réduisent son activité, de l’autre l’orienter vers des cibles tumorales bien précises.

42 % de risque de rechute en moins

L’essai a comparé l’association du vaccin personnalisé et du pembrolizumab à l’immunothérapie seule, l’une des options standard pour les patients atteints d’un mélanome opéré à haut risque. À deux ans, les résultats indiquent une réduction relative de 42 % du risque de récidive et de 38 % du risque de métastases à distance. Il est important de préciser que ces pourcentages expriment une réduction relative du risque et ne signifient pas que 42 % des patients se sont rétablis grâce au vaccin. Pour évaluer pleinement la signification clinique des résultats, il sera important de connaître également les différences absolues entre les deux groupes et d’avoir un suivi plus long, notamment en ce qui concerne la survie globale.

Bénéfices dès les premiers mois de traitement

Les nouvelles données représentent cependant une étape significative, notamment parce qu’elles confirment les indications déjà ressorties d’un précédent essai de phase 2b, mené sur 157 patients aux États-Unis et en Australie. « L’ampleur du bénéfice, en termes de réduction du risque de récidive et de développement de métastases à distance, a été confirmée par les résultats significatifs présentés aujourd’hui au congrès Esmo, qui peuvent changer la norme de soins », déclare Del Vecchio. Un autre élément intéressant concerne la rapidité avec laquelle les avantages sont apparus : selon les chercheurs, les différences entre les groupes sont apparues dès les six premiers mois de traitement et ont été observées dans les différents sous-groupes de patients analysés, également en fonction du stade de la maladie. Quant à la sécurité, « la nouvelle combinaison a montré une bonne tolérance, car l’ajout du vaccin thérapeutique n’a pas entraîné d’augmentation des effets secondaires par rapport à l’immunothérapie avec un anticorps monoclonal seul », précise Del Vecchio.

Neuf administrations et six semaines pour le préparer

L’un des défis les plus importants des vaccins anticancéreux personnalisés concerne la production. Contrairement aux médicaments traditionnels, qui sont préparés en grande quantité, ce traitement doit être réalisé individuellement. De l’analyse de la tumeur à la préparation du vaccin, il faut environ six semaines. Un intervalle qui doit être compatible avec les horaires des thérapies postopératoires. « La préparation du matériel tissulaire du patient est fondamentale, car des facteurs histopathologiques, par exemple un excès de mélanine qui « masque » les cellules tumorales, peuvent entraver la création du vaccin personnalisé », explique Queirolo.

La thérapie comprend neuf administrations au cours d’une année. Un élément particulièrement intéressant est la possibilité que l’effet immunologique se prolonge même après la fin du traitement. « Le vaccin stimule non seulement les cellules T spécifiques contre le mélanome, mais permet également, même après la fin du traitement, de développer une mémoire immunologique capable de reconnaître et de cibler les éventuelles cellules tumorales résiduelles exprimant les mêmes antigènes », souligne Queirolo. Il s’agit de l’un des aspects les plus prometteurs de la stratégie, même si davantage de données seront nécessaires pour établir combien de temps cette mémoire immunitaire peut se traduire par une protection clinique contre les rechutes.

Le rôle de l’Italie dans la recherche

L’Italie a joué un rôle de premier plan dans l’étude INTerpath-001, étant le pays qui a recruté le plus grand nombre de patients au monde. En particulier, l’Institut national du cancer de Milan était le centre qui comptait le plus grand nombre de participants. Une contribution significative pour un projet qui nécessite non seulement des compétences en oncologie, mais aussi une collaboration étroite entre différentes personnalités professionnelles. « Pour arriver à ce résultat, la collaboration multidisciplinaire a été fondamentale, depuis la qualité et l’analyse du matériel tumoral jusqu’à l’administration du vaccin, jusqu’au suivi des patients », expliquent Queirolo et Del Vecchio. Chirurgiens, dermatologues, pathologistes, oncologues, radiologues, pharmaciens, infirmières de recherche et gestionnaires de données doivent travailler de manière coordonnée pour rendre possible un traitement basé sur les caractéristiques biologiques de chaque tumeur.

Une nouvelle voie pour les vaccins contre le cancer

Les résultats d’INTerpath-001 ne signifient pas qu’un vaccin capable de guérir toutes les tumeurs ait été trouvé, ni que cette stratégie soit déjà disponible dans la pratique clinique ordinaire. L’essai porte sur une population bien définie de patients atteints d’un mélanome opéré et à haut risque de récidive, et les données présentées devront être évaluées par les autorités réglementaires. La nouvelle est cependant importante : pour la première fois, la stratégie des vaccins thérapeutiques personnalisés à ARNm obtient des résultats positifs dans une étude randomisée de phase 3. C’est un changement de perspective en médecine oncologique. « Ces données marquent un tournant fondamental dans la prévention des rechutes du mélanome, une pathologie dans laquelle éviter les rechutes et la propagation des métastases représente le point crucial pour la guérison des patients opérés », déclare Paolo Ascierto, membre du comité directeur international du cabinet, professeur titulaire à l’Université Federico II de Naples et président de la Melanoma Foundation. « Avec le vaccin à ARNm, nous entrons officiellement dans une nouvelle ère de l’oncologie : nous n’administrons plus un traitement générique, mais nous reprogrammons le système immunitaire pour chasser et détruire le cancer dans l’empreinte unique de chaque patient ».