Le cancer du poumon, une nouvelle option thérapeutique pour les carcinomes à mutation Kras

Il s’appelle divarasib et il s’agit d’un médicament expérimental qui pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique possible pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). C’est ce qu’a annoncé la société pharmaceutique Roche, qui a publié les résultats de l’étude de phase 3 Krascendo 1 qui démontrent à quel point le divarasib est supérieur aux inhibiteurs KRAS G12C de première génération actuellement approuvés. En particulier, comme l’a annoncé la société dans une note récente, l’étude a atteint le critère d’évaluation principal, démontrant que le médicament expérimental a permis d’obtenir des améliorations cliniquement et statistiquement significatives à la fois de la survie sans progression et de la survie globale chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique avec mutation KRAS G12C.

Une cible cruciale

Les mutations du gène KRAS, rappelons-le brièvement, comptent parmi les altérations génétiques les plus fréquentes dans le cancer du poumon non à petites cellules. Parmi celles-ci, la mutation G12C est l’une des variantes les plus fréquentes de l’oncogène KRAS, touchant environ 14 % des patients atteints de Nsclc. « La présence de la mutation G12C identifie une cible thérapeutique précise qui peut être inhibée par des médicaments oraux qui bloquent la protéine mutée dans un état inactif », a rappelé Lorenza Landi, responsable des essais cliniques Uosd : phase 1 et médecine de précision à l’Institut national du cancer Regina Elena à Rome. « Le sotorasib d’abord (2021) et l’adagrasib (2022) se sont ensuite révélés plus efficaces que la chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer du poumon muté KRAS G12C en cas d’échec des lignes de traitement précédentes, définissant ainsi la norme de soins actuelle dans ce contexte spécifique ». Cependant, bien que des médicaments dirigés contre cette mutation soient déjà disponibles, la durée de la réponse thérapeutique est souvent limitée par l’apparition de résistances. « L’apparition d’une résistance acquise et la durée limitée des réponses représentent deux problèmes critiques importants », a ajouté l’expert. « D’où la nécessité de stratégies plus innovantes. »

Le médicament expérimental

Le médicament expérimental s’appelle divarasib et est un inhibiteur oral de nouvelle génération de KRAS G12C conçu pour se lier à sa cible de manière plus sélective et plus puissante, en l’inactivant et, par conséquent, en bloquant le signal qui régule la prolifération cellulaire. « Déjà en 2023, les premiers résultats obtenus dans une étude mono-bras menée auprès de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules présentant une mutation G12C du gène KRAS à un stade avancé et déjà exposés à des traitements antérieurs, avaient suggéré le potentiel de cette nouvelle molécule en termes de réduction des lésions tumorales chez plus de 50 % des sujets traités avec une médiane de survie sans maladie de plus d’un an », a rappelé l’expert.

L’étude

Les chercheurs sont désormais allés plus loin en comparant directement le divarasib aux inhibiteurs du KRAS G12C de première génération, le sotorasib ou l’adagrasib, déjà utilisés en pratique clinique. L’étude a notamment porté sur 338 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique, tous porteurs de la mutation KRAS G12C et déjà préalablement traités. Les participants ont ensuite été randomisés pour recevoir du divarasib ou l’un des deux médicaments (sotorasib ou adagrasib). « L’étude a démontré un avantage statistiquement et cliniquement significatif non seulement dans la prolongation de l’intervalle sans progression, l’objectif principal de l’étude, mais également dans la survie », a commenté Landi. L’efficacité, rapporte la société, est associée à un profil de sécurité conforme à ce qui a été rapporté dans des études précédentes, avec des événements indésirables définis comme réversibles et gérables.

Des résultats prometteurs

Même si la note de l’entreprise manque encore de détails chiffrés sur l’étude, si elle est confirmée par la présentation complète des résultats, attendue à l’automne prochain à l’occasion du congrès annuel de la Société européenne d’oncologie médicale (Esmo), et par les évaluations des autorités sanitaires, ces données pourraient se traduire par une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints d’un cancer du poumon KRAS G12C déjà sous traitement. « Il est concevable que le divarasib puisse devenir la nouvelle norme de traitement », a conclu Landi. « Pour ceux comme moi qui ont eu la chance d’être co-investigateurs de l’étude, cette annonce de la société laisse entrevoir une avancée concrète dans le traitement de ce type particulier de tumeur, longtemps orpheline de thérapies efficaces ».