Cancer du sein, pour que la thérapie soit sur mesure

Observer, émettre des hypothèses, démontrer. La méthode scientifique procède par étapes successives : parfois c’est une course, d’autres fois une marche lente, mais si l’on procède avec rigueur les résultats arrivent. L’histoire des recherches auxquelles il a participé Antonio Marradocteur à l’Institut européen d’oncologie (IEO) et chercheur à l’Université de Milan, le prouve. Tout part d’une observation : pourquoi chez certains patients présentant une mutation germinale du gène BRCA2 L’efficacité des médicaments dure-t-elle moins longtemps ? En d’autres termes, pourquoi y a-t-il des femmes dont la maladie progresse plus tôt ? À partir de là, un parcours de recherche a commencé qui a conduit l’équipe de chercheurs à découvrir la cause de cette mauvaise réponse et à essayer de comprendre comment traiter ce groupe de patients différemment du groupe standard. Un récit de recherche qui a fait les pages de Nature. De plus, ce résultat constitue une indication précieuse pour identifier un traitement sur mesure pour ces patients, une hypothèse qui est aujourd’hui au centre d’un essai international.

Mais allons-y dans l’ordre. La première étape a été de donner corps à l’observation empirique. « En clinique, nous avons constaté que pour certains patients, le traitement standard n’apportait pas le bénéfice attendu et nous nous sommes demandé pourquoi. Tout d’abord, nous avons effectué une analyse sur une base de données d’environ 6 000 patients qui nous a permis d’observer comment cette réponse réduite n’est pas un événement sporadique, mais une conséquence biologique directe d’une altération de l’ADN germinal affectant le gène. BRCA2: nous parlons de 5 à 10 % des cas », explique Marra. En bref, pour les femmes atteintes d’une maladie hormono-positive et HER2-négative avec des variantes germinales de BRCA2 le traitement standard basé sur la thérapie endocrinienne et les inhibiteurs de CDK4/6 ne fonctionne pas comme prévu. En effet, son administration limite non seulement le contrôle de la maladie, mais expose les femmes à des voies thérapeutiques qui ne produiront pas l’effet escompté. Il faut penser à autre chose.

Un traitement sur mesure

Comme des tailleurs, Marra et ses collègues ont réfléchi à la manière de confectionner une robe sur mesure pour ces patientes. La première pensée s’est portée sur les médicaments utilisés pour traiter les tumeurs présentant ce type de mutations, appelés inhibiteurs de PARP. « Nous avons en effet observé que dans les modèles expérimentaux et les données cliniques, les inhibiteurs de PARP semblent mieux fonctionner que les inhibiteurs de CDK4/6 chez les patients présentant des variantes pathogènes de BRCA2. Il s’agit de médicaments utilisés depuis quelques années avec d’excellents résultats contre le cancer du sein HER2-négatif avec altérations de BRCA1/2, tant métastatiques qu’initiales. Cependant, ils ne sont utilisés qu’en deuxième intention, c’est-à-dire lorsque le premier médicament a cessé d’être efficace. Nos nouvelles données indiquent plutôt que donner la priorité aux inhibiteurs de PARP chez les patients porteurs d’un variant pathogène de BRCA2 cela peut retarder la résistance aux médicaments », poursuit Marra.

Ce n’est qu’après avoir démontré que le traitement standard ne fonctionnait pas que les chercheurs ont pu tenter de démontrer la nécessité de faire progresser le traitement par inhibiteurs de PARP. « Sur la base de ces preuves, une étude internationale de phase 3 est en cours avec un inhibiteur sélectif de PARP1, le saruparib : il s’agit d’un médicament significativement innovant par rapport aux médicaments de la même classe de la génération précédente. En tant qu’inhibiteur sélectif, le saruparib agit avec une plus grande précision contre les cellules tumorales caractérisées par des altérations de BRCA1 Et BRCA2également au prix d’une moindre toxicité pour les patients », explique Marra. L’objectif est clair : prolonger la maladie beaucoup plus longtemps et éviter que la détérioration de l’état général du patient n’empêche l’accès au traitement dans les phases ultérieures. Il ne reste plus qu’à attendre les résultats de l’étude.

Tests germinaux et implications pour la médecine préventive

Les modifications de BRCA2 ils sont présents dans la tumeur dès le début et peuvent donc – voire doivent – ​​être identifiés dès le diagnostic. Malheureusement, ce n’est pas encore le cas partout. « Une autre raison d’envisager cette étude : si nous pouvons démontrer que l’administration de l’inhibiteur PARP en première intention chez ces patients apporte un bénéfice, il sera encore plus évident que le test est nécessaire pour décider comment traiter chaque patient », souligne Marra. L’acquisition précoce de ces informations n’est plus seulement une investigation cognitive, mais un acte clinique indispensable pour définir le parcours thérapeutique optimal. De plus, la connaissance du statut mutationnel ouvre une fenêtre sur les antécédents oncologiques familiaux, permettant aux parents par le sang d’accéder à des programmes de prévention personnalisés. En bref, à partir d’une observation attentive de ce qui se passait en clinique, une série d’hypothèses et de démonstrations ont surgi qui font de la personnalisation du traitement une réalité de plus en plus grande et une amélioration concrète du pronostic et de la qualité de vie des patients.