Cancer du sein, les « mutations Jolies » ne sont pas toutes pareilles. Les plus dangereux découverts

Environ un cas sur quatre de cancer de l’ovaire et un sur dix de cancer du sein sont dus à des mutations héréditaires des gènes Brca 1 et Brca2, deux acronymes désormais également connus du grand public grâce aux témoignages de la star Angelina Jolie, d’abord, puis de l’entrepreneur-mannequin Bianca Balti. Des gènes connus depuis le début des années 90 et que l’on a appris à connaître de mieux en mieux également pour le rôle de leurs mutations dans d’autres tumeurs, comme celles de la prostate et du pancréas, mais pas seulement. Aujourd’hui, la grande étude internationale Brca Bcy Collaboration, dirigée par l’Italie, a découvert quelles mutations sont les plus dangereuses, c’est-à-dire corrélées à une survie plus faible, et lesquelles semblent avoir un impact moindre sur le pronostic. Des informations très importantes qui permettront de personnaliser les thérapies et d’orienter les stratégies de réduction des risques au cas par cas.

L’étude, coordonnée par Matteo Lambertini de l’Université de Gênes – Hôpital Irccs Policlinico San Martino et de l’Université de Modène et Reggio Emilia, est une analyse rétrospective des données concernant les femmes de moins de 40 ans ayant reçu un diagnostic de cancer du sein invasif, fournie par 109 centres dans 33 pays à travers le monde. Les nouveaux résultats sont publiés sur Annales d’oncologie.

Le rôle des gènes Brca

Vous pouvez imaginer le génome comme une immense bibliothèque d’instructions. Brca1 (situé sur le chromosome 17) et Brca2 (situé sur le chromosome 13) sont deux gènes suppresseurs de tumeurs qui ont pour tâche de réparer les dommages à l’ADN. Leur mutation s’apparente donc à une faute d’impression dans un volume spécifique dédié à la réparation des défauts, ce qui signifie que « l’équipe de réparation » de la cellule aura beaucoup plus de difficulté à corriger les problèmes avant qu’ils ne deviennent critiques. «En particulier – explique-t-il Eva Blondeaux de l’unité d’épidémiologie clinique du centre de Gênes et co-auteur de l’étude – leurs mutations augmentent la probabilité de développer un cancer du sein au cours de la vie jusqu’à 80 % et un cancer des ovaires jusqu’à 40 %.

Les mutations les plus dangereuses

Mais les mutations ne sont pas toutes les mêmes : il y a celles qui sont bien connues pour être pathogènes et d’autres dont la signification est incertaine (appelées sous l’acronyme Vus). Mais aujourd’hui, nous pouvons faire une autre distinction. « Nous avons pu observer, par exemple, que les mutations qui ‘tronquent’ BRCA 1 et 2, rendant la protéine plus courte et instable, affectent sa fonctionnalité et conduisent à une aggravation de la survie des patients porteurs, tandis que les mutations d’une seule lettre d’ADN, qui ne modifient qu’un seul acide aminé de la protéine finale, semblent être associées à une espérance de vie plus longue – dit-il. Angela lancer du Département des Sciences Médicales et Chirurgicales de la Mère, de l’Enfant et de l’Adulte de l’Université de Modène et Reggio Emilia, parmi les auteurs de l’étude – En résumé, ce qui semble le plus important est la conséquence de la mutation sur la fonctionnalité réelle de la protéine produite ».

L’étude

L’étude a analysé les caractéristiques et les résultats cliniques de près de 3 300 femmes de moins de 40 ans qui ont reçu un diagnostic de cancer du sein invasif entre 2000 et 2020, chacune portant une mutation des gènes Brca 1 ou 2. Plus précisément, 2 080 variantes du gène Brca1 et 1 214 variantes du gène Brca2 ont été classées. La majorité des variants identifiés sont représentés par de petites insertions ou délétions, qui constituent 61,3 % des cas, suivis par les variants mononucléotidiques (Snv, 32,7 %). Les variations du nombre de copies du gène semblent cependant rares (environ 5 %). La fréquence et les types de ces variants varient considérablement selon les populations et les régions géographiques.

Ce que cela signifie pour les patients

« Identifier les associations entre le type de mutation et les caractéristiques du cancer du sein et ses résultats cliniques, y compris par exemple son agressivité, peut aider à optimiser les stratégies de traitement », concluent les chercheurs. Par exemple, la présence de variantes associées à un pronostic plus sombre peut aider les patients à choisir entre différentes stratégies possibles, comme la chirurgie prophylactique ou la surveillance, qui peuvent être personnalisées. Ou bien cela peut indiquer la possibilité de fournir des thérapies plus ou moins intenses en fonction de l’impact que la mutation peut avoir sur les attentes de survie. »