Reprogrammer les cellules pour lutter contre le cancer : la révolution de la biologie synthétique

Cela ressemble à un oxymore : mais le concept de « biologie synthétique », c’est-à-dire interpréter les cellules comme s’il s’agissait de minuscules ordinateurs dotés d’un logiciel reprogrammable (ADN), est de plus en plus populaire dans les laboratoires de recherche, avec des résultats notables notamment dans le domaine de l’oncologie. L’un de ces laboratoires, l’unité de biologie synthétique et systémique pour la biomédecine du Centre Iit de Naples, est responsable Velia Sicilienne. Qui vient de remporter une bourse Consolidator du Conseil européen de la recherche (ERC) pour son projet TeaM, à la croisée de la biologie synthétique, de l’immunologie et de l’intelligence artificielle. L’objectif est de doter les lymphocytes T et les macrophages d’un système de communication capable de capter l’activité antagoniste de la tumeur et d’agir avec la libération de molécules thérapeutiques localisées. Prévue, cette procédure devrait affaiblir le microenvironnement tumoral, enlevant l’énergie des cellules cancéreuses.

De Naples au MIT et retour

La biographie de Siciliano part de Naples, de sorte que le retour dans sa ville natale, après diverses expériences à l’étranger, est un peu comme la clôture d’un cycle. « Depuis que je suis petite – dit-elle – j’étais enthousiasmée par les images de chercheurs travaillant avec des cellules dans des laboratoires. Poussé par cet enthousiasme, j’ai commencé à réfléchir à la biologie synthétique, une branche de la bioingénierie qui considère les cellules comme des ordinateurs extrêmement performants. Nous pouvons donc donner des instructions à ces « ordinateurs biologiques » pour qu’ils réagissent mieux dans des situations pathologiques ». Chaque cellule de notre corps, explique-t-il, est capable de traiter des milliers de signaux par minute et de décider de son propre destin en fonction de la synthèse des informations reçues. Il s’agit d’une fonctionnalité très similaire à celle de nos PC. Mais alors que les ordinateurs utilisent des logiciels, les cellules s’appuient sur l’ADN, la molécule qui fournit des instructions permettant à la cellule de réagir de manière extrêmement efficace et rapide à tous les changements dans l’environnement. Les chercheurs travaillant dans le domaine de la biologie synthétique, explique Siciliano, sont capables d’intervenir sur l’ADN en insérant des instructions spécifiques dans la cellule.

Un parcours d’excellence

Après son doctorat à l’Institut Téléthon de Génétique et Médecine de Naples, Siciliano s’est envolé pour Boston, où, au Massachusetts Institute of Technology, il a commencé à travailler sur des projets de manipulation de cellules humaines pour le développement de thérapies innovantes. Au Royaume-Uni, à l’Imperial College de Londres, on lui propose une bourse pour diriger un laboratoire indépendant. Enfin, l’Italie bouge aussi : l’Institut italien de technologie, alors dirigé par Roberto Cingolani, ouvre un poste spécifiquement pour la biologie synthétique, d’abord à Gênes puis à Naples, où travaille désormais Siciliano. Ici, le but ultime est de rendre les thérapies cellulaires « plus intelligentes » que celles disponibles aujourd’hui. « Notre principe – explique le chercheur – est basé sur la capacité de la cellule à interagir avec le milieu environnant et à répondre aux entrées qui en proviennent, ou à réagir aux entrées internes. Nous voulons donner aux cellules des instructions telles que la réponse à ces entrées soit contrôlée par nous. En effet, certains entrées, par exemple celles qui sont libérées dans un environnement microtumoral, peuvent faire taire la réponse des cellules du système immunitaire. Pouvoir modifier la réponse de ces cellules aux signaux immunosuppresseurs nous permet de restaurer une activité normale contre tumeurs ».

Au-delà du Car-T et de la thérapie génique

L’avantage de cette approche par rapport à celles déjà testées avec la thérapie génique ou Car-T, explique Siciliano, est que l’on peut modifier les cellules du système immunitaire, les rendant capables d’exercer leur action uniquement en présence de signaux tumoraux, limitant ainsi les effets secondaires potentiels. « Le but de la thérapie génique est de compenser l’absence d’un gène afin que la cellule puisse à nouveau exprimer cette protéine. Cependant, il existe d’autres situations dans lesquelles nous ne voulons pas l’expression constante d’une certaine protéine, mais seulement qu’elle soit exprimée lorsque cela est nécessaire, lorsque certaines conditions sont réunies. C’est ce que fait la biologie synthétique. » Appliquer cette approche à l’oncologie signifie par exemple modifier les lymphocytes T en leur demandant d’activer et aussi de produire une molécule thérapeutique uniquement et exclusivement dans un environnement tumoral, avec une concentration d’efficacité plus élevée et en éliminant les effets systémiques. Les premiers résultats sont prometteurs : des modèles animaux démontrent déjà que l’on peut contrôler l’activation des lymphocytes T par libération de molécules uniquement dans l’environnement tumoral du mélanome.

Cible suivante : les macrophages

Sur cette idée innovante, Siciliano – le seul en Italie à s’occuper de la biologie synthétique en oncologie – construit sa prochaine étape : modifier également les macrophages, une autre classe de cellules du système immunitaire. « Je me suis demandé : est-on sûr que modifier uniquement les lymphocytes T suffit à éradiquer la tumeur à long terme ? On a donc pensé à intervenir également sur les macrophages, qui ont une action de communication et de coordination entre les différents protagonistes de la « défense » de l’organisme contre la tumeur ».

Un écosystème à construire

Les résultats de Siciliano démontrent qu’en termes de préparation et d’intelligence scientifique, l’Italie n’a rien à envier aux autres pays. Cependant, il manque l’écosystème : un environnement fertile où la recherche individuelle ne tombe pas dans l’oreille d’un sourd mais est accueillie et reproduite par d’autres groupes de travail. « L’approche anglo-saxonne de la science me manque : aux États-Unis – conclut le chercheur – vous pouvez partager les concepts les plus extravagants et personne ne vous rabaisse. Ici, les idées peu orthodoxes risquent d’être ridiculisées et non explorées, alors qu’il est devenu crucial de commencer à prendre plus de risques et à penser en dehors de ce qu’on appelle la boîte noire. Heureusement, je travaille dans une réalité très interdisciplinaire, ce qui me permet de multiplier la valeur de ce que je fais ».