Jeudi 17 mai 2012 4 17 /05 /Mai /2012 17:45

 

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  • LES PARAMÈTRES INDISPENSABLES À CONNAITRE AVANT DE DÉBUTER LE(S) TRAITEMENT(S)

Toute la stratégie thérapeutique repose sur le bilan de départ suivant :

  • Le repérage de la lésion, en collaboration avec le chirurgien et le radiothérapeute
  • La biopsie initiale dont la lecture par un médecin anatomo-pathologiste chevronné est fondamentale. Elle va permettre de déterminer les caractéristiques déterminantes de la tumeur
  • L'évaluation de son grade sbr : 1, 2 ou 3
  • La détermination de la présence ou non de récepteurs hormonaux œstrogènes (RE) et progestérone (RP) ainsi que leur niveau d’expression
  • La recherche d’une surexpression ou non du facteur de croissance HER 2/neu
  • La détermination du phénotype de la tumeur ( classification biomoléculaire des cancers du sein)

LES FACTEURS PRONOSTIQUES

  • La taille de la tumeur chez les femmes opérées
  • La présence de récepteurs hormonaux
  • Le grade histologique sbr : 1 bien différencié à 3, indifférencié
  • L'âge < 35 ans versus > 35 ans.
  • AU STADE 0 DE CANCER NON-INVASIF

LE CONTEXTE

Ce sont des cancers découverts  à l’occasion d’une mammographie de dépistage. Le traitement du carcinome canalaire in situ (CIS) et du carcinome lobulairein situ (CLIS), sont très différents.


EN CAS DE CARCINOME LOBULAIRE in situ ( CLIS )

L’abstention & suivi régulier

 

Les femmes présentant un CLIS peuvent, dans certain cas, ne pas être traitées mais simplement surveillées. Cependant, le fait d'avoir un CLIS est un facteur de risque de développer ultérieurement un cancer invasif. Un suivi médical rapproché s’impose donc. Ce suivi comprend une mammographie annuelle et un examen clinique des seins deux fois par an.

Un suivi rapproché des deux seins est important car une femme ayant un CLIS d'un sein a un risque équivalent de développer un cancer du sein du même côté ou du côté opposé.

Vous pouvez aussi envisager de prendre part à un essai thérapeutique de prévention primaire du cancer du sein, avec un médicament appelé SERM , comme le tamoxifène ou le raloxifène.

 

Le traitement chirurgical

 

Certaines femmes peuvent opter pour une mammectomie bilatérale simple, c'est-à-dire une ablation des deux seins sans curage des ganglions lymphatiques.

L’intervention a pour but de prévenir le développement d'un cancer invasif. Cette intervention, prophylactique, concerne surtout les femmes qui ont des facteurs de risque comme une forte hérédité de cancer du sein. Selon les préférences de la patiente, celle-ci peut considérer une reconstruction mammaire immédiate ou retardée.

EN CAS D'UN CARCINOME CANALAIRE in situ ( CIS )

Le contexte

 

Dans ce cas, le pourcentage des femmes en vie à 10 ans est de l'ordre de 98 %.

 

Le traitement chirurgical

 

Le traitement dépend des résultats de la mammographie et de la biopsie.

Dans la plupart des cas, une femme peut choisir entre le traitement conservateur du sein, c'est-à-dire une tumorectomie simple généralement associée à une radiothérapie et une mammectomie totale.L'exérèse limitée d'une tumeur est généralement considérée comme un traitement suffisant pour les femmes ayant une tumeur de petite taille et de faible grade pathologique, définit par l'examen au microscope des tissus.

Une mammectomie peut être nécessaire dans les cas suivants :

  • La taille de la tumeur est grande
  • Le sein contient des zones multiples de CIS
  • La tumeur ne peut pas être totalement enlevée au cours d'une tumorectomie, c'est-à-dire que les échantillons de prélèvements de la tumorectomie ont des marges positives donc contenant encore des cellules cancéreuses

Beaucoup plus rarement que pour le CLIS, pour certaines femmes présentant des facteurs de risque, l'équipe médicale peut vous proposer une mammectomie bilatérale simple, c'est-à-dire une ablation des deux seins sans curage des ganglions lymphatiques.

Dans tous les cas de figure, la reconstruction mammaire peut-être immédiate ou différée.

 

Un traitement hormonal

 

Ce n’est pas une option recommandée, en dehors du cadre d’un essai thérapeutique bien que des essais suggèrent que le tamoxifène puisse diminuer le risque de développement d'un cancer invasif après le traitement du CIS par tumorectomie et radiothérapie.

L’étude IBIS-II ( second International Breast cancer Intervention Study ), qui a débuté en 2004 etqui  compare, sur 5 ans, l'effet du tamoxifène à celui de l' anastrozole (Arimidex™) devrait permettre de clarifier les indications de l'hormonothérapie.

  • AU STADE I

LE TRAITEMENT CHIRURGICAL (LOCORÉGIONAL)

L'option proposée pour la plupart des femmes est un traitement conservateur du sein : tumorectomie associée à un curage ganglionnaire (ablation des ganglions lymphatiques axillaires, sous les bras). Un simple prélèvement portant sur le ganglion lymphatique « sentinelle » peut être utilisé à la place du curage standard des ganglions lymphatiques. La chirurgie conservatrice est suivie systématiquement d'une radiothérapie.
Une autre option est la mammectomie radicale modifiée (ablation du sein et des ganglions axillaires) avec ou sans reconstruction du sein.

LE TRAITEMENT ADJUVANT

Tumeur < 1cm et aucun ganglion touché (N0)

En l’absence d’atteinte des ganglions (N0) par les cellules cancéreuses et si la tumeur a moins d'un centimètre de diamètre, est de grade sbr 1, elle exprime des récepteurs hormonaux (RE/RP+) et elle est HER2 négative, une chimiothérapie complémentaire (adjuvante) n'est, le plus souvent, pas nécessaire.
Néanmoins, même pour les petites tumeurs de moins de 1 cm, une chimiothérapie est souvent recommandée si les cellules tumorales présentent certains signes d’agressivité comme un haut grade histologique ou une absence d'expression de récepteurs aux œstrogènes par les cellules tumorales (après étude au microscope). Elle aussi indiquée pour les patientes jeunes avant la ménopause.


Tumeur > 1 cm (N0)

Un traitement adjuvant par chimiothérapie vous sera proposé dans les cas suivants :

  • La tumeur a une taille supérieure à 2 cm
  • La tumeur n’a pas de récepteurs hormonaux ER/PR-
  • La tumeur est de grade histologique sbr 2 ou 3
  • Vous êtes âgée de 35 ans ou moins 

Tumeur > 1cm ou atteinte d’au moins un ganglion (N+)

Si la taille de la tumeur est supérieure à 1 cm ou si au moins un ganglion axillaire est touché, une chimiothérapie adjuvante est recommandée. Si les cellules tumorales contiennent des récepteurs aux œstrogènes, un traitement d’hormonothérapie pendant 5 ans pourra être considéré.

Tumeur HER2+ (quelle que soit la valeur de T et de N)


On vous proposera souvent un traitement par l’Herceptin™, seule ou en association avec la chimiothérapie en traitement adjuvant.

  • Un protocole avec anthracyclines nécessitant, une surveillance régulière du cœur
    • Un FEC suivi de taxane (Taxol™ ou Taxotère™), en association avec Herceptin™
    • Un protocole taxane (Taxol™ ou Taxotère™) + Herceptin™  suivi d'un FEC
  •  

  • Un schéma sans anthracycline
    • Taxotère™ + Carboplatine™ + Herceptin™ en même temps (étude BCIRG06).

  • La durée du traitement par Herceptin™ est d’un an, en l’absence d’une contre-indication à la poursuite du traitement, ou d’une rechute du cancer du sein.

Pour mémoire...

Si une chimiothérapie et une radiothérapie adjuvantes sont indiquées, la chimiothérapie est le plus souvent réalisée en premier. Dans ce cas, la radiothérapie doit être débutée au plus tard 6 mois après la chirurgie et au maximum 5 semaines après la chimiothérapie.

  • AU STADE II

LE TRAITEMENT LOCORÉGIONAL PREMIER

La chirurgie

La taille de la tumeur et le rapport de celle-ci avec la taille du sein vont être importants pour choisir entre une mammectomie (ablation du sein) ou un traitement conservateur. Il faut savoir qu’en cas de tumorectomie (ablation seule de la tumeur), le chirurgien enlève en plus de chaque côté de la tumeur une collerette de tissu apparemment sain d’environ 1 cm pour essayer d’enlever d’éventuelles ramifications qui ne seraient pas visibles à l’œil nu.
Certaines situations incitent plus à proposer une mammectomie qu’un traitement conservateur :

  • Une tumeur située près de l’aréole et du mamelon
  • L'existence d’au moins deux tumeurs éloignées l’une de l’autre
  • Des microcalcifications étendues évocatrices de lésions de carcinome invasif ou in situ

Le traitement adjuvant (complémentaire)

A ce stade, une radiothérapie et une chimiothérapie doivent être considérées après la mammectomie si la tumeur est importante ou si elle s'est étendue aux ganglions lymphatiques.

LE TRAITEMENT LOCORÉGIONAL APRÈS UNE CHIMIOTHÉRAPIE NÉO-ADJUVANTE

Pourquoi ?

Une chimiothérapie néoadjuvante (avant la chirurgie) est une option pour certaines femmes qui souhaitent avoir un traitement conservateur du sein pour des tumeurs ayant entre 2 et 5 cm. Il faut savoir que la taille de la tumeur, par rapport à celle du sein, peut rendre la tumorectomie difficile ou impossible.
Si la chimiothérapie néoadjuvante est capable de réduire suffisamment la taille de la tumeur, une tumorectomie simple peut être envisagée suivie d'une radiothérapie, éventuellement complétée par un traitement systémique (chimiothérapie, avec ou sans hormonothérapie.)
Si la tumeur ne diminue pas suffisamment pour permettre la tumorectomie, le traitement habituel est alors la mammectomie suivie d'une radiothérapie puis, éventuellement, d'un traitement systémique complémentaire différent (chimiothérapie, avec ou sans hormonothérapie).

Les indications

Habituellement, les indications de la chimiothérapie néoadjuvante sont les suivantes :

  • Si la tumeur est HER2+ve, on instaurera un traitement par l’Herceptin™
  • Si la tumeur est de grade sbr 3, et qu’elle n’exprime pas de récepteurs hormonaux (RE-/RP-ve) et si elle est HER2-ve ( triple négatif ou basal-like ), une chimiothérapie vous sera proposée
  • Si la tumeur est RE+/RP+ve, de grade sbr 1-2et HER2-ve ( luminal A ), une hormonothérapie ou une chimiothérapie vous sera prescrite.

Un traitement adjuvant

Il est généralement recommandé.
Il peut comprendre une hormonothérapie, une chimiothérapie anticancéreuse ou les deux, selon l'âge de la patiente, le résultat de la recherche des récepteurs aux œstrogènes et de l'atteinte des ganglions lymphatiques.
Si la tumeur est HER2+ve, un traitement par l’Herceptin™, seule ou en association avec la chimiothérapie en traitement adjuvant sera proposé.

  • La tumeur est petite et j'ai besoin d'un traitement complémentaire ... 

POURQUOI ?

La nature du traitement adjuvant et son type, chimiothérapie et/ou hormonothérapie, sont déterminés en fonction de la taille de la tumeur, de son extension aux ganglions lymphatiques et des caractéristiques des cellules tumorales, notamment leur grade histologique et la présence ou non de récepteurs aux œstrogènes.
Les données concernant les caractéristiques du cancer ne sont pas les seules qui vont déterminer les conseils du médecin vis-à-vis du traitement adjuvant des femmes ayant un cancer du sein. Vont, aussi, être également importants

  • Votre âge
  • Votre passé médical
  • Vos conditions de vie et celles de votre entourage
  • La distance entre votre domicile et les centres spécialisés de soins.

Dans tous les cas, n’hésitez à parler avec votre médecin des avantages et des inconvénients de chacun des traitements.

LES OPTIONS

Une chimiothérapie

Elle sera proposée, si une des situations suivantes est rencontrée :

  • Des cellules tumorales ont été retrouvées dans les ganglions
  • La tumeur a plus de 1 cm dans son plus grand axe
  • Les cellules tumorales présentent un haut grade histologique ou n’expriment pas de récepteurs aux œstrogènes.

L’hormonothérapie

Elle est surtout indiquée si les cellules tumorales contiennent des récepteurs aux œstrogènes (RE+). En revanche, l'hormonothérapie n'est pas censée être efficace chez les femmes ayant des tumeurs dont la recherche de récepteurs aux œstrogènes est négative.

EN PRATIQUE ...

Lorsque le traitement adjuvant comprend à la fois la chimiothérapie et l’hormonothérapie, il est habituel de débuter par la chimiothérapie après la chirurgie.
La chimiothérapie sera suivie de la radiothérapie et de l’hormonothérapie. Il n’est pas conseillé de prendre en même temps la chimiothérapie et l’hormonothérapie, car ce dernier traitement tend à bloquer la division des cellules tumorales et donc tend à diminuer l’effet de la chimiothérapie qui attaque les cellules qui se divisent.


Les indications du traitement adjuvant

  • Présence de cellules tumorales dans les ganglions (N+)
  • Tumeur > 1 cm dans son plus grand axe
  • Grade histologique sbr > 1
  • Cellules n’expriment pas de récepteurs hormonaux œstrogènes RE-ve et RP-ve
  • Cellules expriment HER2
  • AU STADE III

Ce sont des cancers parfois appelés localement avancés

AU STADE IIIA 

La tumeur est de petite taille

Elle traitée par une mammectomie radicale modifiée (avec ou sans reconstruction mammaire) généralement suivie d'une radiothérapie et d'un traitement systémique adjuvant.
La tumorectomie est plus rarement une option et dépend de la taille du sein.

La tumeur est de plus grande taille

Ils peuvent être traités par une chimiothérapie néoadjuvante (avant la chirurgie) avec ou sans hormonothérapie. Ensuite, une mammectomie radicale modifiée est réalisée, avec ou sans reconstruction.
Dans tous les cas, la chirurgie est suivie d'une radiothérapie et d'un traitement systémique (chimiothérapie avec ou sans hormonothérapie).

Une tumorectomie est rarement une option.


AU STADE IIIB

 
Ce stade inclut aussi les cancers du sein inflammatoires.
Le traitement consiste en une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une mammectomie radicale ou plus rarement d'une tumorectomie. La chirurgie est souvent suivie d'une chimiothérapie adjuvante.
Le but du traitement néoadjuvant  est de réduire les signes inflammatoires et de diminuer la taille du cancer de telle façon qu'il puisse être enlevé dans sa totalité ou plus facilement par la chirurgie.
L’autre option consiste en une mammectomie (en l’absence de signes inflammatoires), une radiothérapie et une chimiothérapie adjuvante administrée, avec ou sans traitement hormonal.
Les patientes peuvent aussi envisager de prendre part à un essai thérapeutique.

  • AU STADE IV

LE CONTEXTE...

Les caractéristiques de la maladie et votre état général seront pris en compte pour décider du type de traitement à mettre en œuvre. 
Les options pour le traitement initial, comprennent de la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou les deux successivement.

 LES OPTIONS

L'immunothérapie avec trastuzumab (Herceptin™)

L’Herceptin™, seule ou en association avec la chimiothérapie est une option pour les femmes dont les cellules cancéreuses ont un fort taux de protéine HER2/neu.

La radiothérapie et/ou la chirurgie

Ces techniques peuvent être aussi utilisées pour soulager certains symptômes.
Les traitements pour soulager les symptômes dépendent du lieu où se sont installés les cellules du cancer du sein. Par exemple, des douleurs dues à des métastases osseuses sont traitées par des antalgiques, y compris la morphine et/ou les anti-inflammatoires, mais peuvent aussi être traitées par radiothérapie.

Les traitements médicamenteux
 
Ces traitements sont habituellement complétés par des bisphosphonates. Les bisphosphonates sont des médicaments qui diminuent les altérations osseuses (décalcification) causées par les métastases du cancer du sein. Ils sont administrés par voie intraveineuse.
Les études cliniques ont démontré l’efficacité de certains bisphosphonates pour réduire le nombre d’événements osseux et retarder leur apparition dans le cancer du sein. Il s’agit du clodronate oral, du pamidronate IV, du zolédronate IV et de l'ibandronate oral et IV. Dans une méta-analyse, dont le critère principal est d’évaluer la survenue d’un événement osseux chez des patientes présentant un cancer du sein avec métastases osseuses, les auteurs montrent une réduction de 17 % (intervalle de confiance de 11 à 22 % ; p = 0,00001) du risque d’événements osseux sous bisphosphonates par rapport au placebo.

  • Le clodronate (Clastoban ou ou Lytos™) administré par voie orale, à la dose quotidienne de 1600 mg en une seule prise
  • L'ibandronate (Boniva™ administré par voie intraveineuse ou orale tous les mois
  • Le pamidronate (Arédia™) administré en perfusion intraveineuse toutes les 3 ou 4 semaines.
  • Le zolédronate (Zométa™) administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes toutes les 3 ou 4 semaines.
Pour ces trois médicaments, il est très important de vous hydrater, soit en buvant au moins 3 litres d’eau par jour, soit au moyen d’une perfusion. Une prise de sang vous sera prescrite pour suivre votre taux de phosphore dans le sang et votre formule sanguine (NFS).

Les essais thérapeutiques

Comme à tous les autres stades de la maladie, les patientes sont encouragées à prendre part à des essais thérapeutiques.  
  • Le cancer inflammatoire

DE QUOI S'AGIT-IL ?

C'est un cancer caractérisé par une rougeur (érythème), une augmentation de la chaleur locale et par un œdème, aspect en peau d'orange du sein.

 

LES OPTIONS


Dans ce cas, les options sont les suivantes :

  • Une polychimiothérapie première (néoadjuvante), à base d'anthracyclines pouvant être associée à un taxane (Taxotère™ ou Taxol™)
  • Une mammectomie et curage axillaire après refroidissement, c’est-à-dire après disparition des signes d’inflammation des ganglions (lymphangite) et une diminution de taille de la tumeur
  • Une radiothérapie portant sur la paroi et les chaînes ganglionnaires mammaire interne et sus-claviculaire homolatérales
  • Une hormonothérapie adjuvante si la tumeur est RE+ve » et/ou RP+ve.
  • En cas de rechute ou de récidive...

LE CONTEXTE... 

En fonction des facteurs pronostiques reconnus, dans le pire des scenarii, le taux de rechute est d'environ 30 % pour les formes sans envahissement ganglionnaire (N0) et de 70% pour les cas N+.

Le pronostic s'est significativement amélioré...

Comme le nombre de patientes ayant rechuté et en vie est de plus en plus important, la prévalence des cancers métastatique augmente.

Les caractéristiques de la maladie et votre état général sont importants pour décider l'option thérapeutique...

Ils seront pris en compte pour décider du type de traitement à mettre en œuvre.  Ils sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Les options pour le traitement initial, comprennent de la chimiothérapie, une hormonothérapie ou les deux successivement.

PLUSIEURS CAS DE FIGURES

Le cancer du sein peut récidiver localement, dans le même sein ou près de la cicatrice de la mastectomie. Il peut aussi récidiver à distance, dans d’autres organes.

La récidive est locale, c'est-à-dire dans le sein opéré

De nos jours, ce type récidive est rare et ne concerne que de 4 à 8 % des cas ayant bénéficié d'une chirurgie conservatrice. L'option retenue par l'équipe médicale dépend du traitement initial.
  • Si vous avez bénéficié d’un traitement conservateur du sein, une récidive locale est généralement traitée par une mammectomie.
  • Si vous avez subi une mammectomie, la récidive près du site de la mammectomie est traitée par l'ablation de la tumeur autant que possible, généralement suivie par une radiothérapie.

Dans un cas comme dans l'autre, l'hormonothérapie et/ou la chimiothérapie peuvent être utilisés après ou après la chirurgie et/ou la radiothérapie.

La récidive est à distance (métastase)

En cas de métastases osseuses, pulmonaires ou cérébrales, ces lésions sont traitées de la même façon que celles du stade IV avec métastases au moment du diagnostic initial.
Les patientes sont encouragées à prendre part à des essais thérapeutiques.

Il s’agit de métastases osseuses...

Elles sont maintenant dans la plupart des cas maîtrisables. Les traitements font appel aux bisphosphonates administrés soit par voie orale soit par voie ou intraveineuse.

  • L’alendronate (Fosamax™), actif par voie orale à la dose de 70 mg une fois par semaine
  • Le clodronate (Clastoban™), actif par voie orale à la dose de 1600 mg par jour
  • L’étidronate (Didronel™)
  • L'ibandronate (Bondronat) est actif à la fois par voie orale, 50 mg par jour ou injectable (IV en 2 heures) à la dose de 2 mg
  • Le pamidronate (Arédia™), actif par voie injectable (IV en deux heures) à la dose de 90 mg tous les mois
  • L’acide zolédronique (Zometa™), actif par voie injectable (IV en 15 minutes) à la dose de 4 mg tous les mois

Si vous souffrez, on vous prescrira des antalgiques, y compris la morphine et/ou les anti-inflammatoires.  Les douleurs peuvent, aussi, être grandement améliorées par des flash de radiothérapie sur les zones douloureuses.
On peut aussi vous proposer des produits radiomarqués comme le samarium lexidronam (Quadramet™) ou le strontium (Métastron™).

LE OPTIONS SELON LE TYPE DE CANCER

Le cancer est de type luminal

Dans ce cas, l'hormonothérapie est l'option souvent proposée, surtout si la mise en œuvre du traitement est urgente. Plusieurs type de médicaments sont possibles comme, le tamoxifène, le fulvestrant, les inhibiteurs de l'aromatase et les médicaments supprimant la fonction ovarienne si vous n'êtes pas ménopausée. Un traitement de maintenance sera institué.

Si la tumeur est HER2+ un traitement par le trastuzumab (Herceptin TM ) ou le lapatinib (Tyverb TM ) sera ajouté au traitement hormonal.

Le cancer est de type " triple négatif "

Dans ce cas, le traitement de base est la chimiothérapie. Les protocoles sont fonction d'une éventuelle réponse à un traitement antérieur, en particulier si celui-ci contenait une anthracycline (FAC ou FEC). A ce jour, il n'y a pas de supériorité évidente d'un protocole particulier de chimiothérapie, bien que taxanes ou la vinorelbine soient fréquemment proposés.

Le cancer est de type HER2 positif (surexpression ou amplification)

Dans ce cas l'Herceptin TM seule ou en association avec la chimiothérapie est la meilleure option sous réserve d'un suivi de la fonction cardiaque. On peut aussi vous proposer une association avec une hormonothérapie si la tumeur est RE+ve.
En cas de progression avec l'Herceptin TM , l'alternative est un traitement oral associant le lapatinib et la capécitabine (Xéloda TM ).

La maladie Vous
Intervalle entre traitement et rechute
La réponse aux traitements antérieurs
Carctéristiques biologiques de la tumeur (récepteurs hormonaux, HER2)
La masse tumorale (nombre de métastases et localisation)
Indications pour un traitement d'urgence pour contrôler la maladie
Vos préférences
Votre âge "biologique"
Ménopausée ou non
Les pathologies associées éventuelles
Votre état général
Le contexte familial et économique
La proximité de centres spécialisés

En cas de rechute, il existe encore des options validées pour contrôler le cours de la maladie...

  • Hormonothérapie avec ou sans chirurgie pour boquer le fonctionnement des ovaires
  • Si le cancer récidive seulement dans un seul site, ce qui est rare, le traitement est chirurgical avec ou sans radiothérapie
  • Radiothérapie pour aider à soulager les douleurs dues à la propagation du cancer aux os et dans d'autres parties du corps
  • Chimiothérapie de deuxième ou de troisième ligne
  • Essais cliniques de nouveaux médicaments de chimiothérapie ou d'hormonothérapie, de thérapie biologique....

 

Mise à jour

11 janvier 2011

 

 

Par Association-Essentielles - Publié dans : Dossier CANCER DU SEIN
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Mercredi 16 mai 2012 3 16 /05 /Mai /2012 11:44

 

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  • LES PRINCIPES DE BASE

LES RÉCEPTEURS HORMONAUX

Le mode d'action de l'hormonothérapie repose sur la constatation qu’une cellule cancéreuse peut garder des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone fonctionnels. Dans ce cas, les hormones naturelles de la patiente peuvent, en théorie, continuer à stimuler la croissance des cellules cancéreuses ce d’autant que l’expression des récepteurs hormonaux augmente avec l’âge.

Les cancers du sein dont les cellules tumorales contiennent des récepteurs d'œstrogènes et de progestérone sont souvent désignés comme des tumeurs ER+ (positives) et PR+ (positives) et sont considérés de meilleur pronostic.

On considère qu’un cancer du sein est hormonodépendant lorsque les récepteurs hormonaux, que ce soit aux estrogènes (ER) ou à la progestérone (PR+), sont présents sur plus de 10 % des cellules cancéreuses (mesure en histochimie).


L'HORMONOTHÉRAPIE

Le traitement d’hormonothérapie à pour objectif d’empêcher les cellules cancéreuses de recevoir les hormones dont elles ont besoin pour se développer. Comme la chimiothérapie, l'hormonothérapie est un traitement systémique car elle peut détruire les cellules cancéreuses à travers l'organisme entier.
L’hormonothérapie débute après la chimiothérapie et la radiothérapie si elles sont indiquées.

  • LE BLOCAGE DE LA FONCTION OVARIENNE

Dans le traitement du cancer du sein, il existe trois moyens pour supprimer l’action des estrogènes. Si votre médecin pense que ce traitement est préférable pour votre cas, discutez avec lui des avantages et des inconvénients des différentes méthodes.

Chez la femme non ménopausée, la suppression de la sécrétion des hormones par les ovaires, peut être réalisée soit par des méthodes physiques soit par l’utilisation de médicaments.

Les méthodes dites physiques...

La chirurgie consiste à enlever les ovaires, généralement sous cœlioscopie, ce qui permet de minimiser la durée de l’hospitalisation et l’importance de la cicatrice.
La radiothérapie, quant à elle, délivre des rayons dans la zone où sont situés les ovaires après repérage. Les doses nécessaires sont assez faibles pour supprimer les sécrétions hormonales des ovaires.

Les méthodes chimiques


Elle utilise les agonistes de la LHRH qui sont des médicaments administrés par voie intramusculaire ou sous-cutanée à un rythme mensuel ou trimestriel. Ils empêchent la sécrétion par le cerveau des hormones qui stimulent la sécrétion ovarienne des œstrogènes et de la progestérone. Ce blocage ne dure, souvent, que le temps du traitement.

  • Les antiœstrogènes

Ces médicament inhibent, compétitivement, la liaison des œstrogènes sur leurs récepteurs, d’où leur nom d’antiœstrogènes.
Les SERM ( Selective Estrogen Receptor Modulator ), comme le tamoxifène découvert en 1975, le raloxifène et le lasoxifène, se fixent au récepteur des œstrogènes, induisant une modification de sa conformation,
Le SERD ( Selective Estrogen Receptor Degradation ), comme le fulvestrant (Faslodex™) découvert en 1995, provoquent une dégradation des récepteurs aux estrogènes.

  • Le tamoxiféne...

SON MODE D'ACTION

Cette antihormone molécule n’empêche pas la production d'hormones, mais elle bloque les récepteurs des œstrogènes et donc l’action des œstrogènes sur les cellules cancéreuses. Elle se lie aux récepteurs cytosoliques des œstrogènes dans les cellules tumorales, empêchant le 17 bêta-œstradiol de s'y fixer.
Cette molécule est à la fois stimulante (agoniste) et inhibitrice (antagoniste). Elle est antagoniste pour certains tissus, en particulier pour ceux de la glande mammaire, qu'ils soient normaux ou tumoraux..Elle possède, aussi, des effets agonistes pour d'autres tissus tels que l'os et l'endomètre. Ces propriétés expliquent certains effets secondaires observés avec le médicament, comme une ostéoporose (décalcification) et une hypertrophie de l'endomètre nécessitant une surveillance régulière.


LES PREUVES DE SON EFFICACITÉ

Ce médicament augmente le taux de guérison chez les femmes traitées pour un cancer du sein qui contient des récepteurs aux œstrogènes (ER+). Les essais thérapeutiques ont démontré qu’un traitement de 5 ans par tamoxifène aboutit à une réduction relative du risque de :

  • 26 % de décès
  • 50 % de bilatéralisation de la maladie

Les études ont aussi montré que la prolongation, au-delà de 5 ans du traitement, ne se traduisait pas par un bénéfice, en termes de survie.
La dose standard de tamoxifène est d’un seul comprimé dosé à 20 mg/jour.

- En cas de maladie avancée :

       Avant la ménopause
Le premier geste est la suppression des œstrogènes ovariens par ovariectomie ou irradiation des ovaires ou actuellement essentiellement par injection mensuelle d'un agoniste de la LH-RH. Souvent, on associe à cette castration chimique, le tamoxifène afin d'inhiber de bloquer la production d'œstrogènes résiduels pouvant, alors stimuler la croissance d es cellules tumorales. Ces œstrogènes résiduels sont produits par l'aromatisation périphérique des androgènes, essentiellement d'origine surrénalienne.

      Après la ménopause
La première ligne d'hormonothérapie proposée pour beaucoup d'auteurs reste le tamoxifène.

- En traitement adjuvant ou de prévention...

      Avant la ménopause
Le bénéfice absolu en terme de survie sans récidive et de survie globale est plus faible, moins de 10 % à 10 ans.
On préfère, chez les femmes jeunes présentant des facteurs de risque métastatique, recourir à la chimiothérapie adjuvante ou à la combinaison de chimiothérapie et d'hormonothérapie si la recherche de récepteurs hormonaux sur la tumeur est positive. Dans ce cas, l'hormonothérapie associe castration, physique ou par agonistes de la LH-RH et tamoxifène.


     Après la ménopause
Un traitement adjuvant par tamoxifène (20 mg/j) est indiqué en routine dans les formes à risque métastatique élevé avec récepteurs aux œstrogènes positifs et la durée du traitement est de 5 ans

- Quels sont les inconvénients du tamoxifène ?

Ils sont la conséquence de la suppression de la sécrétion des œstrogènes :

  • Des bouffées de chaleur
  • Une sécheresse vaginale
  • Une modification de la muqueuse utérine pouvant se traduire par des pertes vaginales. Cela implique une surveillance gynécologique régulière
  • Un risque plus élevé de thromboses vasculaires
  • UN SERD, le fulvestrant (Faslodex™)

 C’est une nouvelle arme thérapeutique contre le cancer avancé du sein. C'est un médicament injectable, de seconde ligne.
Il est indiqué dans le traitement du cancer du sein, localement avancé ou métastasé, chez la femme ménopausée possédant des récepteurs aux œstrogènes positifs, en cas de récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un antiœstrogène ou de progression de la maladie sous traitement.
La dose recommandée est une injection de 250 mg une fois par mois.
Sa tolérance est proche de celle du tamoxifène.

  • LES INHIBITEURS DE L’AROMATASE

LEUR MODE D'ACTION

- L'aromatase

Avant la ménopause, les œstrogènes sont essentiellement synthétisés par les ovaires. Après la ménopause la sécrétion d’hormones par les ovaires décline rapidement et la principale source d'œstrogènes provient, alors, de la conversion périphérique des précurseurs des hormones stéroïdiennes sexuelles secrétées par les glandes surrénales.
La conversion chimique est sous la dépendance d'une enzyme, l’aromatase. C'est elle qui assure la conversion de l’androstènedione en œstrogènes. L'aromatase est une enzyme présente dans certains tissus, comme le tissu graisseux (adipeux), surtout, les os, les muscles, la peau, le foie, le sein et donc les tumeurs du sein.

- Les molécules

Découvertes et synthétisées en 1981, inhibent l’aromatisation des androgènes en œstrogènes, d'où le nom de cette classe thérapeutique. Il existe deux types chimiques, les inhibiteurs non stéroïdiens, de type 1 et les inhibiteurs stéroïdiens, de type 2 .
Ces molécules représentent un nouveau moyen de tarir toutes les sources d’œstrogènes qui, ce faisant, prive la cellule tumorale d’un de ses facteurs de croissance essentiel. Ils bloquent ainsi :

  •  La formation des œstrogènes à partir de leurs précurseurs dans les ovaires et dans les glandes surrénales
  • La synthèse d'œstrogènes d'origine extra-ovarienne
  • La production d'œstrogènes in situ par la tumeur mammaire qui joue un rôle prépondérant dans la réponse thérapeutique.


LES MÉDICAMENTS DISPONIBLES

Trois médicaments  appartenant à cette classe sont commercialisés pour le traitement du cancer du sein :

  • L'exemestane, (Aromasine™) est un anti-aromatase stéroïdien actif à la dose d'un comprimé à 25 mg par jour
  • L'anastrozole, (Arimidex™) est un anti-aromatase non stéroïdien qui s'utilise à la dose journalière d'un comprimé à 1 mg
  • Le letrozole, (Fémara™) est aussi un anti-aromatase non stéroïdien qui se prescrit à la dose quotidienne d'un comprimé à 2,5 mg par jour


EN CAS DE CANCER AVANCÉ OU MÉTASTATIQUE

La recherche clinique a permis d'établir que chez la femme ménopausée ayant un cancer du sein dont les cellules expriment des récepteurs œstrogènes ou ER+, l'efficacité des inhibiteurs de l’aromatase.
En traitement de seconde ligne, ils sont plus efficaces que le mégestrol, traitement standard, en termes de réponse et de survie sans récidive.
En première ligne, l’essai TARGET avec Arimidex™ et l’essai international du letrozole ont montré la supériorité de cette approche thérapeutique, par rapport au tamoxifène, en termes de progression de la maladie et probablement en termes de survie.
Dans les deux cas, les anti-aromatases avaient une meilleure tolérance que le tamoxifène.


EN TRAITEMENT ADJUVANT

Les anti-aromatases ont été comparées dans des essais cliniques au tamoxifène de plusieurs protocoles thérapeutiques :

  • L’association tamoxifène et inhibiteur de l’aromatase pendant 5 ans : études ATAC avec l’anastrozole, BIG 01-98 avec le létrozole  et TEAM
  • La substitution, au bout de 2 à 3 ans du tamoxifène par un inhibiteur de l’aromatase : étude BIG 97-02, ITA et ABCSG-8 avec l’anastrozole,
  • Après 5 années de traitement, la poursuite du traitement par le letrozole dans l’étude MA-17 et par l’anastrozole dans l’essai ABCSG

Toutes ces études ont montré que chez les femmes ménopausées, les anti-aromatases de 3 ème génération, étaient supérieurs au tamoxifène, en termes d' allongement de la survie sans rechute, (DFS pour Disease Free Survival ), d ’augmentation de la durée avant la récidive, lorsque celle-ci se produit, de diminution du nombre de cancers dans l’autre sein et de tolérance, avec un risque plus faible de phlébite et de saignements vaginaux . 

  • La tolérance des inhibiteurs de l'aromatase

ASSEZ BONNE, EN GENERAL...

Les inhibiteurs de l’aromatase de 2ème et 3ème génération ont un peu moins d’effets indésirables que le tamoxifène.
Les effets indésirables rencontrés au cours des essais thérapeutiques sont :

  • Des bouffées de chaleur
  • Une diminution marquée de la libido
  • Une sécheresse vaginale
  • Des douleurs articulaires.

Le risque de modification de la muqueuse utérine est moindre ainsi que celui de thromboses vasculaires.

SURVEILLER LA MASSE OSSEUSE...

Par rapport au tamoxifène, il existe un risque accru de décalcification osseuse ou ostéoporose et de fracture.
La surveillance du traitement se fera par une ostéodensitométrie après 6 mois de traitement.
Votre médecin vous conseillera d’augmenter votre consommation quotidienne de calcium et de vitamine D ou vous prescrira un médicament de la classe des bisphosphonates, comme le Zométa™ Fosamax™ ou l’Actonel™.

En résumé, les recommandations actuelles

  • Patientes non ménopausées
    • Castration quelle que soit la méthode
    • Tamoxifène
    • Castration + tamoxifène
  •  

  • Patientes ménopausées
    • Inhibiteurs de l'aromatase (IA) d’emblée :  letrozole, anastrozole
    • Si non rechute après 2 ans de tamoxifène : exemestane ou anastrozole
    • Prolongation de l’hormonothérapie après 5 ans de tamoxifène par un IA pour les patientes à mauvais pronostic (N+) - letrozole ou anastrozole
    • Tamoxifène pendant 5 ans option pour les patientes à très bon pronostic
  • LES PROGESTATIFS DE SYNTHÈSE

L’acétate de médroxyprogestérone (Dépo-Prodasone™, Dépo-Provera™, Farlutal™) à doses relativement importantes ont une action antiœstrogène.
Ils peuvent être employés en cas de rechute ou en cas de métastases dans d’autres organes que le sein.
Ils sont efficaces mais présentent certains effets secondaires propres comme une prise de poids, l’apparition d’œdèmes des membres inférieurs, d’hypertension artérielle et une incidence accrue d’accidents vasculaires veineux ou artériels.

Quelle est la durée du traitement d'hormonothérapie ? (ASCO 2010)

  • Inhibiteur de l’aromatase en première ligne : traitement pour 5 ans
  • Tamoxifène puis inhibiteur de l’aromatase : traitement pour 5 ans
  • Traitement adjuvant étendu (cancer du sein N+) : traitement pour 8 à 10 ans  (tamoxifène pendant 5 ans + inhibiteur de l’aromatase pendant 3 à 5 ans )

 

Mise à jour

19 août 2010

 

 

 

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Mardi 15 mai 2012 2 15 /05 /Mai /2012 17:40

 

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18/04/2012

 
Si 30% des cancers du sein d’origine familiale ont aujourd’hui une cause connue, la grande majorité d’entre eux demeurent inexpliqués. Dans une vaste étude, le Professeur Melissa Southey de l’université de Melbourne en collaboration avec les Professeurs Sean Tavtigian et David Goldgar de l’université de l’Utah, ont découvert que des mutations dans le gène XRCC2, bien que rares, expliquent un certain nombre de cas de cancers du sein d’apparition précoce dans des familles sans cause génétique connue.

Il s’agit là d’une découverte majeure, XRCC2 étant le premier gène de prédisposition décelé grâce au séquençage de nouvelle génération, technologie qui permet d’analyser la séquence d’ADN de l’ensemble des gènes du génome en une seule expérience (séquençage de l’exome).

Lors d’une phase exploratoire, les collaborateurs du Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) ont réalisé le séquençage de l’exome de patientes issues de familles aux forts antécédents de cancer du sein chez qui les gènes de prédisposition connus à ce jour ne portent pas de mutations.
A partir des résultats du séquençage de l’exome, deux types de mutations du gène XRCC2 ont été identifiés dans deux familles originaires d’Australie et des Pays-B as. L’une de ces mutations contraint le gène à créer une version incomplète et dysfonctionnelle de la protéine; l’autre survient  quand un seul acide aminé est modifié dans la protéine, ce qui affecte probablement sa fonction.  Comme la plupart des gènes du cancer du sein connus,  XRCC2 est impliqué dans un mécanisme particulier de réparation de l’ADN. Les chercheurs ont ainsi été amenés à approfondir leur étude du gène XRCC2 : A Melbourne, le gène a été entièrement séquencé en utilisant l’ADN d’échantillons sanguins de 689 familles à cas multiples de cancer du sein ; au CIRC, l’étude portait sur des échantillons de 1120 témoins  et de 1308 femmes affectées par la maladie à un âge précoce et recrutées dans la population générale. Davantage de mutations du gène XRCC2 ont été détectées chez les cas, mais aucune chez les témoins, ce qui confirme l’implication de ce gène dans la prédisposition à la maladie.

Une initiative mondiale a déjà été lancée pour déterminer la proportion du cancer du sein attribuable aux mutations de ce gène et le degré de risque que celles-ci représentent.

En termes d’applications cliniques, cette découverte permettrait peut-être de contrôler le risque de cancer du sein dans les familles aux forts antécédents de la maladie sans cause génétique connue. Elle permettrait à certaines familles d’évaluer le risque individuel et ainsi d’identifier les individus présentant un risque élevé de développer le cancer en question. Les personnes non affectées mais porteuses d’une mutation sur ce gène pourraient se voir proposer des tests prédictifs, un conseil génétique et une prise en charge clinique selon les mutations. Les patientes dont le cancer du sein est associé aux mutations du gène XRCC2 pourraient également bénéficier de traitements spécifiques ciblant le gène défectueux, comme les inhibiteurs de PARP.

Les chercheurs pensent que, grâce à cette méthode d’analyse des variants de séquences d’ADN, d’autres gènes de prédisposition au cancer du sein ou à d’autres cancers fréquents seront identifiés plus rapidement qu’avant.

La recherche a été menée par un large réseau de collaborateurs basés en Amérique du Nord, en Australie et en Europe. L’étude a été financée par les National Institutes of Health (R01CA155767 and R01CA121245) et plusieurs fondations mondiales de recherche. Elle a aussi bénéficié de ressources recueillies par le Breast Cancer Family Registry, le Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer, entre autres initiatives de recherche sur le cancer du sein à travers le monde.

 

 

 

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Dimanche 13 mai 2012 7 13 /05 /Mai /2012 16:43

 

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  • Les biochimiothérapies

UNE DÉFINITION PARMI D'AUTRES...

Les 
thérapies dites ciblées désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.

Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

LES CIBLES POTENTIELLES

Différentes options sont théoriquement possibles au niveau de la cellule tumorale

  • Les inhibiteurs du signal de transduction
    • Du facteur de croissance épidermique EGF (Epidermal Growth Factor), comme la famille HER : EGFR , HER2…
    • La voie intracellulaire : KIT, RAS, MAPK, PI3K ou d'autres voies...
  • Les inhibiteurs du cycle cellulaire
  • Les modulateurs de l’apoptose ...

D'autres approches ciblent l'environnement cellulaire comme les agents anti-angiogéniques, par exemple...

  • LES INHIBITEURS DU FACTEUR DE CROISSANCE HER2

LE TRASTUZUMAB (HERCEPTIN™)

L’Herceptin™ (à prononcer hercéptine) est le premier anticorps monoclonal utilisé sous forme de médicament pour traiter les patientes atteintes d'un cancer du sein.
Il agit en bloquant la protéine membranaire HER2/neu, un récepteur de facteur de croissance qui stimule la production excessive de cellules cancéreuses.

SES INDICATIONS HOMOLOGUÉES

- Maladie avancée ou métastatique avec surexpression de HER2 :

Le traitement est indiqué pour le traitement du cancer du sein métastatique, en monothérapie, chez les malades réfractaires à la chimiothérapie ou en association avec le paclitaxel (Taxol™), docétaxel, (Taxotère™) ou à un inhibiteur de l’aromatase chez les patients chimiosensibles.
Le médicament est, dans ce cas, administré de manière hebdomadaire. La dose initiale est de 4 mg/kg suivie d'injections de 2 mg/kg, une semaine après l’administration de la dose de charge.
Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression éventuelle de la maladie.

- Traitement adjuvant avec surexpression de HER2

Le médicament, au stade précoce, est indiqué après traitement chirurgical, chimiothérapique et radiothérapique (traitement adjuvant).
Pour cette indication, l’administration du médicament se fait toutes les 3 semaines. La dose de charge initiale est 8 mg/kg, suivie 3 semaines plus tard d’une dose de 6 mg/kg en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes.
Les patientes sont traitées jusqu’à rechute de la maladie ou pendant une durée de 1 an

QUEL PROTOCOLE DE CHIMIOTHÉRAPIE ?

- Pour mieux comprendre la problématique...

Le gène induisant l’expression de la topo-isomérase-II alpha et du récepteur HER2 sont très proches l’un de l’autre sur le chromosome 11. Ces deux gènes induisent l’expression de récepteurs sur les cellules malignes mais aussi sur celles du cœur. De plus, lorsque les tumeurs surexpriment HER2, elles surexpriment aussi la topo-isomérase-II..
Les anthracyclines (épirubicine ou adriamycine) inhibent les topo-isomérases-II. Cette inhibition est bénéfique car elle permet de détruire les cellules malignes mais elle est, aussi, à l’origine de la toxicité cardiaque.
L’Herceptin™, en inhibant le HER2 peut, aussi, avoir une toxicité cardiaque qui devient alors cumulative avec celle des anthracyclines. De ce fait, pour limiter la toxicité cardiaque, aiguë et chronique, l’ordre de prescription des médicaments de chimiothérapie devient un point important.

- Ce qui est proposé…

Le schéma avec anthracyclines
Il peut être réalisé avec des protocoles variables, mais nécessitent, tous, une surveillance du cœur précise par échocardiographie et mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) :
FEC puis taxane (Taxol™ ou Taxotère™), en association avec Herceptin™ qui est débuté en même temps que Taxotère™ puis poursuivi seul, 18 cures au total soit environ 1 an.

Le schéma sans anthracycline
Taxotère™ + carboplatine + Herceptin™ » en même temps (étude BCIRG06).

SA TOLÉRANCE

Les plus fréquents effets secondaires sont des réactions allergiques, de la diarrhée, des nausées ou des vomissements, des douleurs abdominales, thoraciques, articulaires, musculaires, des frissons, de la fièvre, des céphalées ou de la fatigue.
Comme cela a été souligné, ce médicament possède, aussi, une toxicité pour le cœur, ce qui explique que sa prescription amènera votre médecin à suivre votre fonction cardiaque.

  • LE LAPATINIB (TYKERB/TYVERB™ )

LE MÉDICAMENT

Cette petite molécule, active par voie orale, bloque de manière réversible la tyrosine kinase associée aux récepteurs HER2 (ErbB2) et aussi au récepteur épidermique de croissance EGFR ou HER1 (ErbB1).
Un essai thérapeutique de phase III,  a rapporté la comparaison de l’efficacité de cette molécule (1250 mg/jour), en association avec la capécitabine (Xéloda™) (2000 mg/m²) a un traitement par le Xéloda™ seul. Tyverb™ a été donné de J1 à J14, tous les 21 jours, à des patientes présentant un cancer du sein avec métastases et HER2 positives.
Les résultats intérimaires de cet essai ont montré un avantage de l’association par rapport au Xéloda™ seul, en termes de temps sans progression de la maladie.

SON INDICATION

Tykerb/Tyverb™ est  indiqué en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs ErbB-2 (IHC 3+ ou FISH amplifié), chez des patients réfractaires ayant reçu un traitement incluant une anthracycline, un taxane et le trastuzumab et en progression et pour lesquelles la poursuite ou la reprise du trastuzumab ne sont pas indiquées.

SON MODE D'ADMINISTRATION

Le médicament est habituellement prescrit à la dose de 1250 mg, soit 5 comprimés, en une seule prise par jour, à prendre à la même heure à distance des repas.

SA TOLÉRANCE

Ce médicament est relativement bien toléré.
Des précautions sont à prendre en raison de son impact sur certains organes, comme le rein, le foie et le cœur, comme pour HerceptinTM. Les effets secondaires fréquents sont :

  • Digestifs : nausées, diarrhée qui nécessite sous un traitement complémentaire
  • Un état de fatigue, une perte d'appétit et parfois des insomnies
  • Des éruptions cutanées, surtout lorsque le lapatinib est co-prescrit avec le XélodaTM.
  • LE BEVACIZUMAB (AVASTIN™)

UN INHIBITEUR DE L'ANGIOGENÈSE

C'est un anticorps monoclonal humanisé, d’où le suffixe zumab et produit par génie génétique.
Il cible le VEGF . La neutralisation du VEGF, secrété par les cellules tumorales, bloque le développement des cellules endothéliales, cellules constituant la paroi interne des vaisseaux sanguins.


EN PRATIQUE...

- Les indications du médicament

Il est homologué pour le traitement de première ligne, du cancer du sein métastatique, en association au paclitaxel (Taxol™) ne surexprimant pas le récepteur HER2.


- Son administration

Il s’administre en perfusion intraveineuse de 90 minutes, la première fois, puis de 30 minutes, les cures suivantes. L’équipe soignante vous prescrira une prémédication.

La dose recommandée est de 5 mg/kg tous les 14 jours, après la chimiothérapie, lors de la première perfusion.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération.

- Sa tolérance

Elle est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares :

  • Un retard de cicatrisation
  • Une hypertension artérielle
  • Une protéinurie (albumine dans les urines)
  • Une embolie
  • Une tendance hémorragique, accrue

 

 

Mise à jour

5 mai 2009

 

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