• LA CONFIRMATION DE L'INTÉRÊT DE CIBLER HER2

L'HERCEPTIN™

La surexpression de HER2 (HER2/neu ou erbB2) est un facteur d’agressivité dans les cancers du sein. De 15 à 30 % des cancers du sein surexpriment cette protéine.
L’intérêt d’une utilisation en néoadjuvant a été montré dans un essai thérapeutique portant sur des patientes opérables, HER2 +++. L’association chimiothérapie + Herceptin™ est associée à un taux de réponse complète de 67 % contre 25 % pour une chimiothérapie seule. L’Herceptin™ devra être poursuivi, après la chirurgie, pour un an au minimum

LES MEDICAMENTS EN COURS DE DÉVELOPPEMENT

- Le trastuzumab-emtansine

Il s’agit d’un composé hybride comprenant un agent anti-microtubule, l'emtansine, conjugué à l’anticorps trastuzumab (Herceptin™).
L’idée est ainsi de cibler spécifiquement les cellules HER2 positives et leur délivrer un agent cytotoxique.
Sur 107 patientes évaluées, 39 % ont présenté une réponse objective et 27 % ont présenté une réponse objective confirmée après 4 semaines.
Récemment, un essai de Phase 2 a montré que ce médicament était comparable à l'association Herceptin™ + docetaxel en termes d'efficacité mais avec beaucoup moins d'effets secondaires.
Ce médicament est relativement bien toléré et les principaux effets secondaires sont, une thrombopénie, de la fatigue et une hypokaliémie (potassium bas dans le sang).
La procédure d'homologation est en cours en Europe et aux États-Unis.

- Le pertuzumab (Omnitarg™)

C'est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le récepteur HER2. Son mode d'action est spécifique car il empêche la dimérisation de l'HER2 avec l'HER3.
Il actuellement en développement clinique.

- Le neratinib

Cette petite molécule, administrée oralement à la dose de 240 mg par jour, est un inhibiteur irréversible de HER-1, -2 et -4.
Une étude de phase II a envisagé deux situations différentes, d'une part 66 patientes ayant reçu du trastuzumab pendant plus de 6 semaines et d'autre part 70 patientes trastuzumab-naïve. Toutes les patientes avaient une amplification du gène HER2 , trois quarts des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante et un tiers avait reçu au moins deux lignes de chimiothérapie.
Le taux de patientes ne progressant pas à 16 semaines fut 60 % pour la population pré-traitée par trastuzumab et de 77 % pour la population non pré-traitée, avec un taux de réponse respectivement de 26 % pour la population prétraitée par trastuzumab et de 56 % pour la population non pré-traitée.
Les effets secondaires observés furent des diarrhées dans plus de 90 % des cas, ayant nécessité, pour 24 % des patientes, une réduction de doses.

• LES INHIBITEURS DE L'ANGIOGENÈSE

QUELQUES NOTIONS DE BASE

On désigne ces médicaments sous le nom d'inhibiteurs de l' angiogenèse ou médicaments antiangiogéniques.
Les agents antiangiogéniques n’agissent pas directement sur les cellules tumorales mais sur une population cellulaire normale : les cellules endothéliales, cellules constitutives des vaisseaux sanguins. Ils n’éradiquent pas la tumeur mais contrôlent sa croissance. Ceci explique, pourquoi ils doivent être utilisés en association avec un médicament cytotoxique (chimiothérapie classique) ou en relais pour stabiliser une maladie résiduelle minimale.

LE FACTEUR DE CROISSANCE VASCULAIRE (VEGF)

La croissance des tumeurs dépend de leur capacité de stimuler la création de nouveaux vaisseaux ou angiogenèse. Les récepteurs du facteur de croissance vasculaire VEGFR ( Vascular Endothelial Growth Factor ) sont des acteurs très importants pour l’angiogenèse et constituent une cible très intéressante pour le traitement des tumeurs solides. De plus, dans un grand nombre de tumeurs, ils sont surexprimés.
Les recherches fondamentales sur ce récepteur et ses voies de transduction intracellulaires ont donné naissance à deux types de médicaments :

• Les anticorps monoclonaux bloquent le domaine extracellulaire du récepteur. On pourrait par analogie dire qu’ils bouchent le trou de serrure. Il s’agit du bévacizumab (Avastin™)
• Les inhibiteurs des tyrosines kinases associées au récepteur du VEGF. Cette inhibition entraîne le blocage des voies de la transduction intracellulaire à partir de EGFR-1/flt-1 et le VEGFR- 2/KDR/flk1 qui inhibe les plus puissants facteurs angiogéniques connus, à ce jour

• LES INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR DU FACTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE  (EGFR)

De nombreux travaux expérimentaux et cliniques sont en cours pour préciser le rôle de cette nouvelle classe de médicaments ciblés. Ces médicaments bloquent spécifiquement les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire (récepteur à tyrosine kinase) et pourraient entraver le développement des cellules tumorales.
Des études avec l’erlotinib (Tarceva™) et le gefitinib ( Iressa™ ) sont en cours.

• LES INHIBITEURS DE LA mTOR

POURQUOI CETTE CIBLE ?

- LA PI3K

La transmission du signal à l’intérieur des cellules fait appel à nombreuses molécules, agissant en cascade. Un des messagers est une enzyme, la P hosphatIdyl I nositol 3 - K inase (PI3K).
La PI3K joue un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire et est fréquemment dérégulée dans les cellules tumorales

- La protéine mTOR ( mammalian Target Of Rapamycin )

C'est une sérine-thréonine kinase qui régule la progression du cycle cellulaire et la croissance en modifiant le statut énergétique.

- La protéine PTEN

Dans certains cancers, il existe une mutation qui aboutit au blocage de l’expression d’un gène suppresseur de tumeur qui est à l’origine de la sécrétion d’une protéine PTEN ( Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome TEN ). Cette enzyme a pour fonction de contrebalancer l’activité oncogénique du PI3K. Le circuit effecteur est contrôlé par le mTOR, dont on perçoit l’intérêt de bloquer cette voie de transduction.

COMMENT ATTEINDRE CETTE CIBLE ?

Toutes molécules en cours de développement sont dérivées de la rapamycine ou sirolimus. Cette dernière molécule, initialement essayée dans le traitement des mycoses a été par la suite développée comme immunostimulant pour prévenir le rejet de greffe.

- Le temsirolimus (Torisel™)
 
C’est analogue de la rapamycine actif par voie injectable. Il a été développé dans le traitement des cancers du rein avancés avec des résultats positifs. Il est en cours d’homologation pour cette indication.
D’autres essais ont montré l’efficacité de cette molécule dans le traitement des cancers du sein avancés. En phase II, en monothérapie, le temsirolimus n’a qu’une efficacité très modeste chez des patientes déjà lourdement prétraitées.
La tolérance est acceptable. Les principales toxicités sont hématologiques avec des mucites.

- L’everolimus (Certican/AfiniTor™)

C’est aussi un analogue de la rapamycine, actif par voie orale. Des premiers essais ont montré une efficacité dans le traitement des gliomes. Et de certaines formes de cancers du sein.
L’essai TAMRAD chez les patientes en rechute et réfractaire aux anti-aromatases est clos. Les résultats sont attendus prochainement.
En phase I, en association avec le trastuzumab et soit la vinorelbine, soit le paclitaxel, l’everolimus est peu toxique et les réponses antitumorales sont encourageantes. 

• LES MOLÉCULES BLOQUANT LE PARP1

LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

- Une tentative de définition

C'est une interaction génétique où la combinaison de mutations entre deux ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire. Le principe repose sur le fait qu'une cellule présentant deux mutations, viables individuellement à l'état homozygote, deviennent sont létales en conjonction. De ce fait, la létalité synthétique indique généralement que les deux gènes interviennent dans un processus similaire. Elle se pose ainsi que lorsqu'une association de mutations de gènes impliquant deux ou plusieurs gènes  conduit à la mort cellulaire, alors qu'une mutation dans un seul de ces gènes ne l'est pas.

- Les cassures de l'ADN

Les cassures de l'ADN sont très fréquentes à l'état normal et sont, en général réparée. Si les cassure d'un double brin (dsb - double strand breakdown ) sont les plus dangereuses pour la vie de la cellule, les cassures simple brin (ssb - single strand breakdown ) sont les plus fréquentes.

- La réparation des cassures de l'ADN

Elle fait intervenir deux acteurs,

• La recombinaison homologue de la molécule d'ADN soit l'influence du gène BRCA
  
• La réparation par excision de base ( BER - Base Excision Repair ) médiée par une enzyme la PARP1 ( P oly A DP- R ibose P olymérase), découverte en 1963 par Chambon, elle appartient à une famille d’enzymes, présentes en abondance dans le noyau de la cellule. Elles servent à détecter les cassures de l’ADN qui induisent leur activation et contribuent à leur réparation.La PARP catalyse alors la synthèse de molécules de polyADP-ribose ce qui aboutit à des chaînes branchées de poly-ADP-ribose. Ces chaînes attirent et collaborent avec les effecteurs du système de réparation BER (Base Excision Repair ) qui est le mécanisme de réparation de l'ADN par excision de base. 

LES INHIBITEURS DE PARP ET LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

 
- Le principe : induire une apoptose

Les dommages affectant une branche d'ADN ( ssb ) spontanés ou induits, sont convertis en une atteinte affectant les deux branches d'ADN (dsb ) lors du passage de la fourche de réplication lors de la division cellulaire.
Dans les cellules normales, non mutées, la recombinaison homologue, médiée par le gène BRCA , normalement prend en charge ce type de dommage. Dans ce cas, si on ajoute un inhibiteur du PARP1, inhibiteur du système de réparation BER (Base Excision Repair ), rien ne se passe. Il en va de même lorsque l'on laisse intacte la voie du BER.
En revanche, dans les cellules présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2 , en présence d'un inhibiteur de PARP1, la recombinaison homologue est déficiente ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l'apoptose.

- Son intérêt comme cible

Cibler la PARP, souvent surexprimée dans les cancers du sein triple-négatifs, est une stratégie intéressante, d’autant plus qu’un effet synergique avec les médicament à base de sels de platine ou la gemcitabine a été mis en évidence dans des modèles expérimentaux.. 

LES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT

- Un petit retour en arrière...

Les premiers inhibiteurs ont été synthétisés dans les années 1980 comme médicaments chimio-sensibilisant. La première génération a été développée à partir du nicotinamide et de ses analogues (3AB). Ces produits se comportaient comme des inhibiteurs compétitifs. Les nouvelles molécules sont plus spécifiques.

- Le BSI-201

C'est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie intraveineuse.
Un essai de Phase 2, avec carboplatine, gemcitabine avec ou sans BSI-201 (IV), est en cours chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif métastatique.
Après 6 mois de traitement, les tumeurs ont régressé chez près de la moitié des femmes recevant de le BSI-201 et chimiothérapie contre seulement 16 % pour les autres.
La tumeur n’a progressé qu’après 6,9 mois en moyenne chez les femmes traités par BSI-201 et chimiothérapie contre 3,3 mois chez les autres.
La survie moyenne des patientes est ainsi passée de 5,7 mois à 9,2  mois. 
Il n’augmente pas la toxicité de la chimiothérapie.

- L’olaparib (AZD2281)

Ce médicament est utilisable par voie orale.
Chez des patients présentant un cancer avancé du sein triple négatif , en association avec le paclitaxel, en première ligne, un taux de réponse entre 33 et 40 % a été observé.

- Le véliparib

Ce médicament est en Phase 2 de développement. des résultats préliminaires chez  6 patientes porteuses de la mutation de BRCA 1 ou BRCA 2 ont montré un taux de réponse de 38 %

- Le MK 4827

Un bénéfice clinique de ce médicament est observé chez des patientes porteuses de mutations des gènes BRCA 1 ou BRCA2 et souffrant d'un cancer du sein ou de l'ovaire.

• L' IMMUNOTHÉRAPIE

UN CHAMP IMPORTANT DE RECHERCHES....

La stimulation des défenses de l’organisme par des médicaments stimulant le système de défense (immunostimulants) est une option thérapeutique possible. L’utilisation de cette approche, dans le traitement du cancer du sein, fait aussi l’objet de nombreux essais thérapeutiques à travers le monde.
Des anticorps monoclonaux, fabriqués pour guider les cellules du système immunitaire, sont, aussi, en cours d'expérimentation.
Des vaccins thérapeutiques, c’est à dire ne prévenant pas le cancer mais aidant à sa guérison, sont aussi en cours d’évaluation dans des essais thérapeutiques.

Mise à jour

14 octobre 2010

Mise à jour

11 février 2010