Cardiopathie congénitale, le secret des différences entre hommes et femmes révélé

Un autre voile est déchiré dans le mystère des différences entre les sexes en matière de maladies cardiaques, ce qui permet de comprendre pourquoi les hommes et les femmes présentent des risques différents de maladie cardiaque à la naissance. Et le genre devient une cible diagnostique et thérapeutique. Selon une étude menée par des experts de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, publiée le Gènes et développementle cœur féminin disposerait d’un mécanisme de protection moléculaire dont le cœur masculin peut largement se passer. Ainsi, si ce mécanisme est supprimé, l’organe féminin risque de s’arrêter et, à l’inverse, l’organe masculin continue de battre.

Ce qui protège les femmes, et les met en danger si elles se détraquent, c’est un mécanisme de protection particulier : il s’agit d’une protéine codée par le gène DDX3X situé sur la Nadia Assantadirecteur de l’unité de pathologies cardiaques congénitales de l’enfance et de l’adulte de l’hôpital cardiaque de Monasterio -. Il devient donc essentiel d’inclure le sexe comme variable dans la stratification du risque génétique de cardiopathie congénitale. La médecine de précision passe également par le chromosome X. »

Différences entre les sexes

Travaillant sur un modèle animal, les experts coordonnés par Kayla K.Maçon ont démontré qu’en l’absence du gène DDX3X, les cellules du muscle cardiaque en développement meurent d’une insuffisance cardiaque chez les embryons femelles, ce qui ne se produit pas en présence de frères et sœurs mâles. En effet, chez l’embryon mâle, en présence de la même délétion, la survie atteint sans problème la naissance. « La même altération génétique a produit deux résultats complètement différents selon le sexe – rapporte une note de l’Université Mason -. Pour le cœur féminin, le DDX3X est essentiel. Pour le cœur masculin, il est superflu. Ce contraste offre un aperçu de la façon dont le sexe influence le développement cardiaque au niveau le plus fondamental. »

Ce que dit l’étude

Les gènes contiennent des instructions pour construire le corps, mais ces instructions doivent encore être lues, copiées dans l’ARN messager, puis traduites en protéines fonctionnelles. L’action de DDX3X serait spécifique dans cette phase finale de traduction. Grâce à une technique qui cartographie précisément l’endroit où la protéine se lie à l’ARN, l’équipe a découvert que DDX3X se lie préférentiellement à une classe spécifique de messages cardiaques : tel un véritable « brise-glace moléculaire » il déroule les structures et facilite donc la synthèse de la protéine. Les cœurs féminins contiennent naturellement plus de DDX3X que les cœurs masculins, car ce gène échappe au processus qui fait normalement taire un chromosome X chez les femmes. L’étude suggère que cette dose supplémentaire est exactement ce dont les cœurs féminins ont besoin pour traduire un ensemble complexe de gènes essentiels à la formation du cœur. En bref : l’étude décrit un mécanisme moléculaire à l’appui des preuves cliniques connues : les hommes et les femmes ont un risque différent de naître avec une cardiopathie congénitale.

« Dans le développement du cœur pendant les premiers stades de la vie de l’embryon, il existe une protéine « gardienne » codée par le gène DDX3X qui aide à lire les instructions de l’ADN pour construire correctement le cœur – dit Assanta -. Les filles en ont naturellement plus, parce que le gène DDX3X se trouve à l’extérieur.

Risque s’il n’y a pas de protéines

En supprimant le gène DDX3X, la production de ces protéines, dont la traduction est complexe, s’est effondrée. Cela entraîne des lésions du cœur des embryons femelles qui, au fil du temps, ont développé des fibres musculaires désorganisées, ont commencé à battre de manière irrégulière et, finalement, n’ont plus fonctionné. La recherche confirme ce que l’on voit en clinique. Les malformations cardiaques congénitales diffèrent souvent en fréquence et en gravité selon le sexe, et plusieurs protéines spécifiques contrôlées par DDX3X sont déjà associées à des maladies cardiaques qui affectent les deux sexes, depuis les arythmies du QT long jusqu’à la cardiomyopathie.

Ce n’est pas tout : la recherche s’attaque également directement à deux anomalies pathologiques humaines spécifiques. Dans le syndrome de Turner, dans lequel les filles naissent avec un seul chromosome X, environ 90 % des naissances vivantes présentent des malformations cardiaques congénitales. Et dans le syndrome DDX3X, une maladie causée par des mutations de ce même gène, des malformations cardiaques apparaissent dans un sous-groupe de patients, presque toujours des femmes.

Des soins sur mesure

L’étude suggère que DDX3X est probablement une protéine appartenant à une famille plus large de protéines de liaison à l’ARN avec une expression différentielle entre les sexes, ce qui pourrait aider à expliquer pourquoi le cœur – et d’autres organes – se développent et se détériorent différemment chez les femmes et les hommes. « La recherche démontre pourquoi certaines mutations ont un impact différent sur les hommes et les femmes et explique pourquoi certaines maladies cardiaques congénitales touchent davantage les filles atteintes du syndrome de Turner, où il n’y a qu’un seul cœur, ce qui doit être fait encore plus tôt et avec plus d’attention ». Elle peut enfin constituer une aide valable à la recherche thérapeutique, ouvrant sur la médecine du genre.

« Si DDX3X est un régulateur de traduction, nous pourrions penser à l’avenir à des stratégies pour moduler son activité chez les patientes à risque – conclut l’expert -. Il nous permettra ainsi de proposer des traitements sur mesure avec des thérapies différentes pour les hommes et les femmes. Parce que traiter « tout le monde de la même manière » ne suffit plus ».