Cancer du poumon, nouvelles perspectives pour la thérapie ciblée

Depuis des années, elle est considérée comme l’une des cibles les plus difficiles à atteindre en oncologie. Aujourd’hui, la mutation Kras G12C est au centre de nombreux projets de développement pharmacologique et suscite un intérêt croissant également de la part du grand public, grâce à l’attention portée aux perspectives thérapeutiques dans le cancer du pancréas. Mais c’est surtout dans le cancer du poumon que l’inhibition de Kras a ouvert la voie à des résultats cliniques concrets, démontrant que cette altération moléculaire peut être attaquée par des médicaments ciblés.

Aujourd’hui, les données présentées au congrès de la Société européenne d’oncologie médicale (Esmo), qui se tient à Madrid du 23 au 27 octobre, confirment qu’atteindre cet objectif est une stratégie efficace. C’est ce que démontrent les données relatives à une molécule qui atteint la cible du divarasib, dont l’efficacité était meilleure que deux autres molécules similaires mais de première génération chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique avec cette mutation et qui avaient déjà subi des traitements antérieurs.

Kras G12C, une cible de plus en plus accessible

Le gène Kras produit une protéine qui fonctionne comme un interrupteur moléculaire, régulant la croissance et la prolifération cellulaire à travers des états actifs et inactifs. Lorsque la mutation G12C est présente, les signaux favorisant la croissance tumorale peuvent devenir incontrôlés. Cette altération affecte environ 12 à 14 % des patients atteints de Nsclc et est associée à un mauvais pronostic. L’introduction du sotorasib et de l’adagrasib a démontré que Kras peut être ciblé pharmacologiquement, mais les résultats obtenus laissent place à des améliorations dans la durée de contrôle de la maladie et dans la survie. La nouvelle génération d’inhibiteurs vise précisément à répondre à ce besoin.

Les résultats

L’étude, qui a porté sur 338 patients atteints d’un Nsclc avancé ou métastatique muté par Kras G12C, déjà traités précédemment, a comparé l’activité du divarasib en monothérapie à celle du sotorasib ou de l’adagrasib. Les résultats, présentés à Madrid et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine, montrent que la nouvelle molécule a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 42 % par rapport au groupe témoin. En termes de survie globale, la réduction du risque de décès était de 44 %.

« Malgré la disponibilité des inhibiteurs actuels de Kras G12C de première génération, il reste un besoin clinique important non satisfait car les résultats en termes de réponses objectives et de survie peuvent être encore améliorés », a-t-il déclaré. Alessandro Morabitodirecteur de l’unité opérationnelle complexe d’oncologie clinique thoraco-pulmonaire expérimentale de l’Institut National du Cancer IRCCS Fondazione G. Pascale de Naples. « Les résultats de Krascendo 1 montrent clairement la supériorité du divarasib par rapport aux standards actuels pour améliorer significativement le pronostic des patients prétraités avec altération du Kras G12C.

Un défi encore ouvert

Le cancer du poumon non à petites cellules représente environ 85 % des cas de cancer du poumon, ce qui reste l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde. Ces dernières années, la caractérisation moléculaire est devenue essentielle pour identifier les patients susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées. Kras est modifié dans environ un quart des nouveaux diagnostics de Nsclc, compte tenu des différentes mutations, et la variante G12C est détectable dans environ 12 à 14 % des cas.