Arythmies cardiaques et mortelles chez les jeunes, vers une prise en charge sur mesure des troubles du rythme

Essayez de regarder la trace d’un électrocardiogramme. Vous verrez une succession de vagues, de sommets et de descentes. Mais les experts vont évidemment plus loin. Et chaque segment du parcours revêt une importance spécifique. Ainsi, le syndrome du QT long peut être détecté, première cause de mort subite chez les jeunes. C’est une maladie génétique qui touche une personne sur 1500 et se caractérise par un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme qui indique la durée de la période de repolarisation cardiaque. Ces données représentent le retour à l’état de repos de la cellule : chez les sujets affectés par la pathologie, le processus prend plus de temps que la normale, ce qui rend le cœur vulnérable à des arythmies potentiellement très graves. Elle peut en effet se manifester par une perte brutale de conscience, un arrêt cardiaque ou une mort subite. Il s’agit d’enfants et de jeunes qui meurent subitement lors d’un effort physique, en nageant, ou lors d’émotions fortes, de peur, au réveil ou à la suite d’un bruit soudain, comme le tintement d’une cloche. Aujourd’hui, une étude italienne révèle un nouveau détail, qui pourrait permettre à chacun d’être traité et surveillé en fonction des besoins réels : la même variante génétique relativement courante peut réduire le risque dans un type de syndrome du QT long et l’augmenter dans un autre.

La recherche, publiée le Journal européen du cœura été menée par Pierre Schwartzdirecteur du Centre d’Arythmie Génétique de l’Institut Auxologique Italien Irccs de Milan, assisté de collègues suédois, américains et hongkongais, et surtout de son groupe de recherche comprenant Lia Crotti Et Massimiliano Gnecchi de l’Université de Pavie ainsi que Luca Sala d’Auxologico.

La maladie aux nombreuses énigmes

Le point de départ de l’étude était la question que Schwartz s’est posée il y a 25 ans : « Pourquoi deux petits frères qui ont exactement la même variante génétique provoquant la même maladie ont-ils souvent des destins très différents, l’un mourant subitement tandis que l’autre mène une vie tout à fait normale ? De cette observation est née l’hypothèse qu’il existait des variantes génétiques, relativement courantes et inoffensives pour les personnes en bonne santé mais avec la capacité – dans le cas de maladies génétiques – de modifier l’effet de la mutation de la maladie soit dans un sens protecteur, soit dans le sens d’augmenter le risque d’arythmies mortelles. Et c’est précisément ce que la recherche, développée sur de nombreuses années et avec une quantité impressionnante de données, a permis de réaliser. Le tournant clé a commencé en 2018 : un garçon atteint du syndrome du QT long de type 1 et d’un arrêt cardiaque avait son père et ses deux oncles atteints de la même mutation de la maladie mais sans symptômes. Grâce aux méthodes (cellules souches pluripotentes) qui permettent le développement puis l’étude des cellules cardiaques du patient dans le laboratoire Auxologico, il a été possible d’identifier une variante d’un gène (MTMR4) présent uniquement chez les membres de la famille du garçon qui ne présentaient pas d’arythmies. Des études ultérieures ont ensuite identifié le mécanisme par lequel ce variant avait un effet « protecteur » : en interagissant avec un autre gène, il était possible de minimiser les conséquences de la mutation à l’origine de la maladie.

Gènes modificateurs

Le pas en avant était important, car il permettait d’expliquer le mécanisme d’action des « gènes modificateurs ». Mais nous parlions alors d’une seule famille. Et c’est pourquoi nous devions en comprendre davantage. En 2019, Schwartz a décidé d’approfondir et de voir s’il s’agissait d’une observation isolée ou d’un phénomène général pour tous les patients atteints du syndrome du QT long de type 1. Par la suite, l’analyse détaillée du mécanisme d’action de cette variante génétique a conduit à l’hypothèse que, au moins en théorie, la même variante pourrait également avoir un effet sur les mutations génétiques qui provoquent le syndrome du QT long de type 2, mais dans le sens opposé, c’est-à-dire en augmentant le risque d’arythmies menaçantes. L’étude a ensuite été étendue à tous les patients LQT1 et LQT2 suivis à Milan par le groupe de Schwartz. Les données qui viennent d’être publiées sur 1 192 patients démontrent de manière concluante quelque chose qui n’avait même jamais été pris en considération, à savoir que la même variante génétique relativement courante peut réduire le risque dans un type de syndrome du QT long et l’augmenter dans un autre. Ces résultats développent un nouveau concept pour la génétique des arythmies, à savoir que les conséquences électrophysiologiques des « gènes modificateurs » dépendent fortement du contexte moléculaire et fonctionnel de la mutation qui crée la maladie. Et d’autant plus que la propension individuelle à des arythmies potentiellement mortelles ne dépend pas seulement, comme on le croyait, de la mutation à l’origine de la maladie mais aussi du panorama génomique plus large dans lequel elle s’inscrit. Ce qui signifie que chaque patient peut réagir différemment et qu’il est donc de plus en plus nécessaire de penser en termes de médecine personnalisée.

Quels changements

« Depuis de nombreux mois, le Centre que je dirige à l’Institut Auxologique Italien a été le premier au monde à vérifier, avec un dépistage génétique systématique, chez tous nos patients atteints du syndrome du QT long s’ils sont ou non porteurs de cette variante du gène MTMR4 – commente Schwartz -. Côté traitement, l’aide viendra de l’Intelligence Artificielle : les experts tentent de voir si ce mécanisme (réduction du processus physiologique de dégradation des canaux ioniques) peut être reproduit dans de nouvelles molécules comme modalité thérapeutique pour les patients LQT1 présentant des formes particulièrement sévères.