Pancréas, l'empreinte moléculaire des kystes annonçant une tumeur découverte
Une découverte qui résout un véritable casse-tête, celui des tumeurs mucineuses papillaires intracanalaires (Ipmn) du pancréas, l'un des nombreux néoplasmes qui touchent cet organe, mais qui représentent un problème pour les cliniciens car il est difficile de les classer en formes bénignes ou malignes. . En fait, la stratification du risque n’a jusqu’à présent utilisé que des facteurs cliniques et radiologiques, car aucun biomarqueur de malignité n’est disponible. Et cela crée des incertitudes de classification, qui se répercutent sur le choix d'orienter ou non le patient vers un traitement chirurgical destructeur ou de poursuivre la surveillance.
Biomarqueurs spécifiques identifiés
La découverte, issue d'une étude qui vient d'être publiée le Communications naturelles par le groupe de recherche du professeur Giampaolo Tortora, professeur d'oncologie médicale à l'Université catholique du Sacré-Cœur et directeur du Centre de cancérologie globale de la polyclinique Gemelli, comble en partie cette lacune dans les connaissances. Comme, comment? Les chercheurs ont identifié des biomarqueurs tissulaires spécifiques, sorte d'empreinte moléculaire, qui permettent de distinguer avec certitude les formes bénignes de celles présentant un degré élevé de malignité ou à haut risque de transformation maligne.
Examen des données
Pour arriver à ces résultats, les chercheurs de l'Università Cattolica – Gemelli ont examiné une quantité incroyable de données sur des échantillons chirurgicaux de patients traités à Gemelli au cours des dix dernières années, en utilisant des analyses omiques, et en particulier une protéomique transcriptomique et spatiale sophistiquée. Leurs travaux ont ainsi permis d'identifier sur le tissu tumoral les « signatures moléculaires » indiquant une dysplasie de bas grade (HOXB3 et ZNF117), celles des cas « limites » (SPDEF) et enfin les marqueurs de dysplasie de haut grade, c'est-à-dire définitivement formes malignes (NKX6-2).
« Ce travail fournit non seulement un nouvel outil de diagnostic important pour différencier les lésions pancréatiques pré-tumorales bénignes des malignes, mais met également en lumière le rôle de l'activation de certains gènes (TNFalpha et MYC) dans la progression des IPNM d'une forme bénigne à un cas malin (adénocarcinome canalaire du pancréas, ou PDAC) – expliquent les chercheurs -. L'étude qui vient de paraître a été soutenue par une subvention de la Fondation AIRC pour la recherche sur le cancer (« Luigi Bonatti Et Anna Maria Bonatti Rocca« ), affecté au projet du Dr Carmin Carbonechef d'équipe de l'étude et chercheur de la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.
Que sont les IPMN
Les néoplasmes mucineux papillaires intracanalaires pancréatiques sont des lésions kystiques qui se développent à l'intérieur des canaux pancréatiques et qui contiennent des « pousses » tissulaires (projections papillaires) tapissées d'épithélium muqueux. La fréquence de ces kystes au comportement incertain, découverts par hasard lors d'un scanner ou d'une IRM réalisés pour une autre raison, augmente et s'accroît avec l'âge. Une méta-analyse récente de la Mayo Clinic (USA) révèle que les IPMN sont découverts par hasard chez environ 11 % des plus de 50 ans subissant un scanner abdominal. Cependant, certaines données sur la prévalence et l'incidence font défaut.
Un registre italien
« Il est donc absolument nécessaire de créer un registre italien des IPMN – affirme Tortora – car nous sommes sûrs que leur nombre est largement sous-estimé ». Ces tumeurs proviennent des canaux pancréatiques et sont considérées comme des précurseurs de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), un néoplasme extrêmement agressif pour lequel les options thérapeutiques sont limitées. Mais dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de prédire le cours de leur histoire naturelle et donc d’identifier avec certitude ceux qui courent le plus grand risque de transformation maligne. Les formes considérées à haut risque (d'après le scanner) sont opérées immédiatement, tandis que celles à faible risque font l'objet d'une surveillance (c'est-à-dire une IRM tous les 6 mois). « Jusqu'à présent – continue Tortora – la stratification du risque des IPMN a été faite uniquement sur la base des caractéristiques cliniques (en particulier les IPMN qui se développent dans les conduits principaux sont à haut risque) et radiologiques (TDM, IRM), sans aucun critère étaient disponibles qui tenaient compte de leur biologie. Cela signifie que jusqu'à 10 % des IPMN considérés comme « à faible risque » échappent à une évaluation correcte et, avec le temps, peuvent donner lieu à une tumeur agressive.
Les recherches menées à l'Université catholique et à la polyclinique Gemelli apportent une contribution importante à l'identification de lésions à haut potentiel de transformation maligne. « Et c'est une indication importante – souligne Tortora – car s'il est fondamental d'identifier les lésions à haut risque de transformation maligne, il est également crucial de définir les caractéristiques de « béninité », pour éviter aux patients d'avoir une intervention inutile, très invasive et non sans risques. »
Comment les patients sont pris en charge
Mais comment prendre en charge un patient atteint d’IPMN ? Une fois le diagnostic posé, il est soumis à un contrôle IRM tous les 6 mois pour garder la lésion sous contrôle et la soumettre à une biopsie si son aspect change. « Jusqu'à présent, nous ne disposions pas de paramètres, au-delà des paramètres morphologiques (radiologiques) – rappelle Tortora – qui pourraient nous aider à comprendre raisonnablement à l'avance quelle pourrait être l'évolution d'une lésion afin d'orienter le processus thérapeutique vers une approche attentiste. -voir comportement ou subi une chirurgie démolitive (en fait il n'y a pas de chirurgie 'réductrice' pour l'IPMN) ».
« Avec une étude spatiale transcriptomique et protéomique minutieuse réalisée sur les tissus (c'est-à-dire sur la pièce chirurgicale) – explique Carbone (également auteur de l'ouvrage, en collaboration avec le premier auteur de l'étude, le Dr. Antonio Agostini, chercheur à la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS) – nous avons analysé une à une les cellules qui composent les IPMN pour étudier leur ARN et les protéines correspondantes, en respectant la cytoarchitecture du tissu. De cette manière, il a été possible de mettre en évidence que les formes présentant un risque plus ou moins élevé de transformation maligne diffèrent dans l'expression de certains gènes et protéines. En particulier, l'expression du gène NKX6-2 confère un risque accru de différenciation maligne ; au contraire, l’expression des gènes HOXB3 et ZNF117 indique une dysplasie de bas grade, donc une affection bénigne. La prochaine étape consistera dans la recherche d'un biomarqueur pronostique de transformation tumorale dans le sang ». « Pour le moment – ajoute Tortora – le seul marqueur tumoral associé au cancer du pancréas est le CA 19-9, mais le fait de le trouver déjà élevé indique la présence d'un adénocarcinome pancréatique ».
Les voies du cancer et les perspectives thérapeutiques
L'étude publiée dans Nature Communications a également souligné que le TNFalpha et le MYC sont les « voies » moléculaires par lesquelles passe la transformation d'une lésion précancéreuse en une lésion franchement tumorale. « Dans le futur donc – poursuit le Dr Carbone – on pourrait émettre l'hypothèse du développement de traitements capables de bloquer ces 'voies' (un anti-MYC est déjà à l'étude). Mais il y a plus. Avec le théranostic, on pourrait essayer de conjuguer un anticorps ciblé contre NKX6-2 avec un radiopharmaceutique pour cibler précisément, en exploitant le « bon nucléaire », les cellules tumorales qui expriment ce gène, indicateur de malignité ».
Un groupe de travail italien contre le cancer du pancréas
Il y a quelques jours, on a appris la création d'une salle de contrôle des tumeurs pancréatiques, installée au ministère de la Santé, qui vise à encourager la création d'un réseau de centres unitaires du pancréas, pour améliorer le diagnostic et le traitement des tumeurs en question. . Les groupes de travail, coordonnés par le professeur Sergio Alfieri (professeur titulaire de chirurgie générale à l'Université catholique du Sacré-Cœur, directeur du Département des sciences médicales et chirurgicales de la Fondation polyclinique universitaire Agostino Gemelli IRCCS et directeur clinique scientifique de l'hôpital Isola Tiberina-Gemelli Isola) rassemblent les plus grands experts dans les tumeurs pancréatiques de toute l'Italie. Parmi eux, le professeur Tortora lui-même, qui a signé cette publication dans Nature Communications avec ses collaborateurs.
