Myélome multiple, l’AIFA dit oui au traitement ciblé de deuxième intention

Nouvelle importante concernant le traitement des patients atteints de myélome multiple dès la première rechute dans notre pays : l’Agence italienne des médicaments (Aifa) a approuvé le remboursement du sélinexor, un inhibiteur oral sélectif de la protéine XPO1, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement de patients adultes atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur. Il s’agit d’une trithérapie ciblée capable de changer la pratique clinique et qui, comme le démontrent les études cliniques, augmente la survie médiane sans progression de la maladie à 21 mois, contre 10,7 mois pour l’association bortézomib seul et dexaméthasone. La réduction du risque de progression ou de décès était de 38 %.

Myélome multiple

Chaque année, dans notre pays, on compte environ 5 800 nouveaux cas de myélome multiple. « C’est un cancer du sang qui prend naissance dans la moelle osseuse. C’est une maladie typique des personnes âgées, l’âge moyen au diagnostic se situe en effet autour de 70 ans », explique-t-il. Michele Cavodirecteur de l’Institut d’hématologie ‘LA Seràgnoli’, IRCCS S. Orsola-Malpighi, Université de Bologne et professeur ordinaire d’hématologie dans la même université. « Malgré l’introduction, au cours des 20 dernières années, de nouvelles classes de médicaments qui ont considérablement amélioré les temps de survie, la majorité des patients présentent une ou plusieurs rechutes au cours de l’histoire de la maladie, nécessitant la disponibilité de thérapies innovantes ».

Pour les patients non éligibles à une greffe, la norme de soins en première intention est l’association de daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone – une stratégie qui a considérablement amélioré les résultats du traitement, mais qui ne s’est pas révélée aussi efficace en cas de rechute. On estime qu’en 2024 en Italie, 310 patients rechuteront à cause de ce régime et augmenteront dans les années suivantes, jusqu’à 807 en 2028, avec un taux de croissance annuel constant de 27 %. Il restait donc un besoin clinique non satisfait.

Une thérapie ciblée

L’étude BOSTON est un essai multicentrique international de phase 3, qui a recruté 402 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Selinexor est l’ancêtre d’une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de la protéine d’exportation nucléaire 1, XPO1. Il possède un mécanisme d’action unique qui induit l’apoptose, c’est-à-dire la mort programmée, des cellules myélomateuses. Dans une sous-analyse de l’étude BOSTON, publiée dans la littérature, le sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone s’est révélé plus efficace que le bortézomib plus la dexaméthasone, améliorant de plus de 10 mois la survie médiane sans progression et les taux de réponse chez les patients à la première rechute. Il convient également de souligner les avantages en termes de qualité de vie des patients, grâce à l’administration hebdomadaire du bortézomib, avec une réduction des hospitalisations pour recevoir le traitement.

« Les bénéfices de la nouvelle association sont encore amplifiés si l’on considère les patients en rechute ou réfractaires non traités auparavant par des inhibiteurs du protéasome, chez lesquels une survie médiane sans progression de 29,5 mois contre 9,7 a été mise en évidence, avec une amélioration d’environ 20 mois. » dit Cavo. « Ces données sont très importantes dans le cadre d’un traitement de deuxième intention, car actuellement la population de première intention non candidate à une greffe autologue est majoritairement représentée par des patients non traités par un inhibiteur du protéasome ».

Une analyse supplémentaire de sous-groupes de l’étude BOSTON a inclus des patients réfractaires au lénalidomide, une population difficile à traiter et en constante augmentation dans la pratique clinique. « Les résultats ont montré une amélioration significative d’environ 8 mois de la survie globale médiane et de 3 mois de la survie médiane sans progression, avec un risque de progression ou de décès presque réduit de moitié – ajoute le médecin -. Pour ces patients et, en particulier, pour ceux doublement réfractaires au lénalidomide et au daratumumab, les options thérapeutiques sont limitées et il est essentiel de disposer de nouvelles alternatives efficaces et gérables, qui répondent aux besoins d’une population âgée et difficile à traiter ».

Par ailleurs, Selinexor en association avec la dexaméthasone représente la seule option disponible en cinquième ligne thérapeutique, c’est-à-dire dans une population fortement prétraitée et fragile car ayant subi au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux agents immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38. Même dans ces cas, Aifa a approuvé le remboursement. « Dans l’étude STORM, le sélinexor en association avec la dexaméthasone a montré un taux de réponse objective de 26 % et un pourcentage de réponses de qualité de 7 % – souligne Cavo -. La survie médiane sans progression était de 3,7 mois, avec une survie globale de 8,6 mois. »

Médecine personnalisée également pour un cancer du sang rare

Il y a également de bonnes nouvelles concernant une tumeur sanguine rare et agressive, au pronostic sévère : le néoplasme blastique des cellules dendritiques plasmacytoïdes (BPDCN). Tagraxofusp est la première et la seule thérapie ciblée spécifique de cette maladie, indiquée en première intention. Son remboursement en monothérapie pour le traitement de première intention des patients atteints de BPDCN a été approuvé par l’Aifa en mars 2023.

Le BPDCN est un cancer du sang de pronostic sévère, caractérisé par une surexpression de l’antigène CD123. La maladie, dans environ 90 % des cas, se présente au début par des lésions cutanées multiples et infiltrantes de couleur foncée. Il s’agit d’une pathologie encore peu connue, qui se caractérise souvent par des délais de diagnostic allant jusqu’à 6 mois – des temps de latence qui, dans une pathologie aussi agressive, se traduisent par une aggravation des symptômes. Au cours de son évolution, la maladie peut affecter la moelle osseuse, le système nerveux central, le foie, la rate et les ganglions lymphatiques, devenant ainsi une maladie systémique. Historiquement, la survie moyenne est de 8 à 14 mois.

« Seule une équipe multidisciplinaire, qui comprend nécessairement l’onco-hématologue, le dermatologue, le pathologiste et le radiologue, peut garantir le diagnostic et la prise en charge corrects et opportuns de la pathologie », commente-t-il. Adriano Vendittidirecteur d’hématologie à l’Université de Rome Tor Vergata. « La maladie a une incidence très faible : environ 40 nouveaux cas par an en Italie. Jusqu’à présent, il n’existait pas de traitement spécifique et les résultats obtenus avec les schémas de chimiothérapie utilisés pour les lymphomes ou les leucémies étaient décourageants. Tagraxofusp est une thérapie ciblée, fondatrice d’une nouvelle classe de médicaments, qui agit sélectivement contre la protéine CD123, fortement exprimée sur les cellules BPDCN et dans d’autres maladies d’origine myéloïde. Dans l’étude pivot, le médicament a atteint un taux de réponse global de 75 %, avec un taux de réponse complète de 57 %. Environ la moitié des patients ayant obtenu une réponse complète ont subi avec succès une greffe de cellules souches hématopoïétiques, qui reste la seule stratégie curative. »

L’efficacité était encore plus élevée dans les essais reflétant la pratique clinique quotidienne. « Les confirmations proviennent notamment du ‘Expanded Access Program’ (EAP), mené au niveau européen et dont disposait l’un des principaux recruteurs en Italie », explique Venditti. « Un taux de réponse global de 89 % a été observé, avec un taux de réponse complète de 67 %. La moitié des patients en réponse complète ont réussi à bénéficier d’une greffe. Combiner la spécificité du traitement avec une excellente tolérance dans une pathologie aussi rare et agressive est un résultat d’innovation très important. Tagraxofusp représente la norme de traitement pour les patients nouvellement diagnostiqués, à la fois comme stratégie de « pont » vers la transplantation chez les patients éligibles et comme traitement d’entretien chez les patients qui ne sont pas transplantables en raison de leur âge et de leurs comorbidités ».

« Aujourd’hui, grâce à la nouvelle thérapie ciblée, un plus grand nombre de personnes peuvent être candidates à une transplantation », conclut Felice Bombaci, coordinateur national des groupes de patients de l’AIL (Association italienne contre les leucémies, lymphomes et myélomes). « L’innovation modifie également profondément le traitement du myélome multiple. L’impact émotionnel du diagnostic d’une maladie hématologique est dévastateur non seulement pour les patients mais aussi pour toute la famille. La réaction la plus courante est un sentiment d’angoisse et d’inquiétude profonde, qui disparaît une fois la rémission complète obtenue. Cependant, l’incertitude demeure quant au retour de la maladie. D’où l’importance de nouvelles options efficaces pour les patients immédiatement après la première rechute. »