Du gliome à la leucémie, des tests moléculaires doivent être effectués lors du diagnostic d'un cancer
Un test moléculaire réalisé immédiatement, au moment du diagnostic, permet d'améliorer considérablement la survie des personnes atteintes de certaines tumeurs rares et difficiles à traiter. On parle de gliomes de bas grade (néoplasme cérébral), de cholangiocarcinomes et de leucémies myéloïdes aiguës, qui peuvent être porteurs d'une mutation du gène IDH1 contre lequel il existe des thérapies ciblées particulièrement efficaces si elles sont administrées précocement. D'où l'appel à administrer des tests moléculaires dès le diagnostic, lancé par la Fondation pour la Médecine Personnalisée (FMP) lors d'un événement sur le rôle oncogène des mutations IDH, réalisé avec la contribution non conditionnée du Groupe Servier en Italie.
Le modèle mutationnel
Ce qui rend le profilage moléculaire précoce des tumeurs de plus en plus important – expliquent les experts – ce sont les progrès réalisés ces dernières années en oncologie de précision, grâce auxquels c'est de plus en plus souvent précisément la signature moléculaire des tumeurs qui guide le choix du traitement. « Dans le modèle histologique, l'indication thérapeutique était basée sur la localisation de la tumeur, dans le modèle mutationnel, elle dérive du profilage génomique – explique-t-il. Paolo Marchetti, Président de la Fondation pour la Médecine Personnalisée – Un nouveau paradigme thérapeutique est en train d'émerger, dans lequel la signature génomique dépasse la seule valeur de la caractérisation histologique. Par exemple, les gènes IDH sont fréquemment mutés dans des néoplasmes rares tels que les gliomes de bas grade, le cholangiocarcinome et la leucémie myéloïde aiguë et peuvent être les cibles de thérapies ciblées qui, en inactivant ces protéines mutées, bloquent également la prolifération des cellules malades.
Le cas du gliome
Pour certaines de ces tumeurs, le changement apporté par l’oncologie de précision est radical. Un exemple est le gliome, qui enregistre environ 3 000 nouveaux cas chaque année en Italie. 20 % sont des gliomes de grade 2, c'est-à-dire de bas grade, plus fréquents chez les jeunes entre 20 et 40 ans. Ces tumeurs cérébrales se développent lentement mais peuvent devenir plus agressives au fil des années. La chirurgie est le traitement de choix, suivie, même pendant des années, de l'observation de la maladie, puis de la chimiothérapie et de la radiothérapie si la tumeur devient plus agressive.
« Depuis 20 ans, les thérapies suite à une intervention chirurgicale sont restées identiques, composées de chimiothérapie et de radiothérapie – points forts Andrea Pace – Responsable du département de neuro-oncologie à l'Institut des tumeurs IRCCS Regina Elena de Rome – Aujourd'hui, le changement est radical. L’analyse moléculaire a en effet permis de mettre en évidence la présence de mutations génétiques même dans les tumeurs cérébrales. Lorsque la protéine IDH1 est mutée, elle déclenche le mécanisme de croissance tumorale. Et il a été démontré qu’elle pouvait être la cible de thérapies ciblées. L'étude INDIGO, publiée dans Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, ont impliqué environ 330 patients atteints de gliomes non agressifs de grade 2 ayant subi une intervention chirurgicale mais pas de chimiothérapie ni de radiothérapie. Le vorasidenib, un inhibiteur de l'IDH, a plus que doublé la survie sans progression par rapport à l'observation seule : 27,7 mois contre 11,1. Il est essentiel, comme l'établit la classification de l'OMS, qu'une analyse moléculaire soit réalisée chez chaque patient au moment du diagnostic.
Le cas du cholangiocarcinome
Des mutations IDH1 sont également présentes dans environ 20 % des cas de cholangiocarcinome (sous forme intrahépatique). « Les progrès récents dans le domaine du profilage moléculaire et du séquençage des gènes ont mis en évidence, même dans cette tumeur, des altérations génétiques qui peuvent représenter de nouvelles cibles thérapeutiques – souligne Andrea Casadei Gardini, oncologue de l'unité opérationnelle d'oncologie médicale de l'hôpital IRCCS San Raffaele de Milan et professeur agrégé d'oncologie à l'université Vita-Salute San Raffaele de Milan – 45 % des patients atteints de cholangiocarcinome présentent une altération génétique potentiellement « exploitable », c'est-à-dire cible de thérapies ciblées. Les plus fréquentes dans les formes intrahépatiques sont les mutations IDH1, présentes dans environ 20 % des cas, et les translocations FGFR2, détectables dans 10 % ». L'ivosidenib est désormais le premier inhibiteur ciblé de l'IDH1 approuvé en Europe pour les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec mutation IDH1, préalablement traités avec au moins une ligne de traitement systémique. Et l’étude ClarIDHy a mis en évidence une réduction du risque de progression de la maladie de 63 %, un résultat également confirmé dans une étude réelle.
Le cas de la leucémie myéloïde aiguë
Le profilage moléculaire est également un élément fondamental du diagnostic dans la leucémie myéloïde aiguë, un cancer du sang qui touche environ 2 100 personnes chaque année en Italie, avec une survie à 5 ans après le diagnostic qui est aujourd'hui d'environ 30 %. «C'est l'une des maladies hématologiques les plus insidieuses et les plus difficiles à traiter, qui nécessite un traitement rapide – explique-t-il. Maria Teresa Voso, professeur ordinaire d'hématologie à l'université Tor Vergata et chef du laboratoire de diagnostics oncohématologiques avancés à la polyclinique Tor Vergata à Rome – Les patients âgés ou fragiles ne sont pas capables de tolérer une chimiothérapie intensive standard, suivie d'une greffe de cellules souches allogéniques, si indiquée. Les progrès dans le domaine de l’analyse moléculaire et du séquençage de l’ADN ont permis d’identifier des mutations génétiques récurrentes qui ne sont pas détectables avec les tests cytogénétiques standards. Les directives internationales recommandent des tests génétiques au moment du diagnostic chez tous les patients. Jusqu'à 50 % d'entre eux présentent au moins une mutation potentiellement « exploitable » pour une thérapie ciblée. Les mutations des gènes IDH sont parmi les plus fréquentes : celles d'IDH1 sont présentes dans environ 10 % des cas, celles d'IDH2 dans 10 à 15 % ». La Commission européenne a en effet approuvé l'ivosidenib en association avec un agent hypométhylant, l'azacitidine, pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée avec mutation IDH1, qui ne sont pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie d'induction standard. Dans l'étude AGILE, publiée dans Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterrele traitement ciblé par l'ivosidenib en association avec l'azacitidine de première intention a triplé la survie globale médiane par rapport au placebo et à l'azacitidine, 2 ans contre 7,9 mois.
Les comités de tumeurs moléculaires sont fondamentaux
« Aujourd'hui, il existe une disponibilité croissante de tests de profilage génomique étendus, avec des panels capables d'examiner jusqu'à 500 gènes avec un seul test – conclut Marchetti -. L’analyse et l’interprétation des résultats du profilage génomique, ainsi que l’identification de traitements ciblés potentiels, nécessitent une expertise multidisciplinaire. Il est donc essentiel de créer des Molecular Tumor Boards, dans lesquels sont impliquées des compétences de différents domaines, tels que l'oncohématologie, l'anatomie pathologique, la génétique médicale, la biologie moléculaire, la pharmacologie clinique, la pharmacie hospitalière et d'autres personnalités professionnelles ».
