Cancer du sein métastatique, la recherche sur les inhibiteurs de CDK se poursuit

Ces dernières années, les perspectives de ceux qui ont un cancer du sein métastatique ont profondément changé. Le crédit revient principalement à une classe de médicaments qui interfèrent avec une famille de protéines vitales pour le développement précoce des cellules, les kinases cycline-dépendantes (CDK). En ciblant cette cible, les inhibiteurs de CDK empêchent la division et la multiplication des cellules cancéreuses. La première génération de ces médicaments – ribociclib, palbociclib, abemaciclib – cible deux protéines : CDK4 et CDK6.

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Les résultats des études ayant conduit à l’enregistrement de ces médicaments ainsi que ceux recueillis en pratique clinique – la vie dite réelle – montrent que l’adjonction de ces molécules à l’hormonothérapie produit un allongement significatif du temps que les patients passent sans progression de la maladie.

Au fil des années, des études ont également été menées pour vérifier si anticiper un traitement avec ces molécules pouvait représenter une stratégie avantageuse. Et dans ce cas également, la réponse a été positive : la prise d’inhibiteurs de CDK4/6 immédiatement après la chirurgie diminue le risque de progression de la maladie. Une protection qui se traduit également par une moindre mortalité des patients qui les reçoivent.

Alors d’accord ? Pas exactement. La plupart des patients ne répondent pas à ces médicaments et, même lorsqu’ils fonctionnent, les effets secondaires et le développement de résistances limitent leur efficacité. C’est pourquoi les scientifiques recherchent de nouveaux inhibiteurs de CDK plus efficaces et moins toxiques. Les dernières innovations dans ce domaine ont récemment été présentées lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), le principal événement scientifique pour les oncologues du monde entier.

La nouvelle génération

L’une des études présentées à Chicago concernait une nouvelle molécule, PF-0722006, capable de cibler sélectivement CDK4 et non CDK6, et donc moins toxique. Présenter les données a été Timothée Yapprofesseur agrégé de Thérapeutique expérimentale contre le cancer au MD Anderson, le centre de recherche où est étudié un autre inhibiteur de CDK4/6, ribociclibet où l’équipe dirigée par Gabriel Hortobagyi fait l’histoire des thérapies contre le cancer du sein.

« La prochaine génération d’inhibiteurs de CDK est plus sélective et puissante et ne bloque que CDK-4. En supprimant l’inhibition de CDK6, nous constatons moins de toxicité et nous sommes également en mesure d’augmenter la posologie, obtenant ainsi une plus grande efficacité », a-t-il expliqué.

Les chercheurs ont rapporté avoir observé moins de cas de neutropénie, la baisse des taux de neutrophiles circulants qui entraîne un risque accru de contracter des infections. En conséquence, ils ont pu administrer plus de médicament que la dose tolérée de CDK4/6.

« Les résultats des modèles précliniques nous indiquent que le PF-0722006 supprime la croissance tumorale dans les modèles résistants à l’action de la combinaison d’inhibiteurs CDK4/6 de première génération avec l’hormonothérapie », a déclaré Yap.

Modifier les cibles

Des résultats préliminaires, mais néanmoins encourageants, qui indiquent la possibilité de vaincre les résistances et d’être efficaces même chez les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de CDK4/6 jusqu’à ce qu’ils n’obtiennent plus de bénéfice. Mais en plus de mieux cibler CDK4, les recherches se concentrent sur une nouvelle cible, CDK2. Toujours à Chicago, Yap a présenté les premiers résultats de l’expérimentation d’une autre molécule, PF-07104091, un nouvel et puissant inhibiteur sélectif de cette protéine jamais ciblé jusqu’à présent.

Il existe également de nombreuses données indiquant que certaines tumeurs expriment des niveaux élevés de certains biomarqueurs, par exemple CDK2 mais aussi la cycline E. Les deux molécules interagissent en se liant durant les premiers stades du cycle cellulaire et la production excessive de cycline E semble être la principale moteur de la dégénérescence conduisant au cancer.

Frapper la marque

Les nouvelles données sur CDK2 sont encourageantes car peu de choses ont été réalisées jusqu’à présent. La poche où se fixe le médicament qui détruit CDK2 est très similaire à celle d’une autre protéine de la famille, CDK1, qui est pourtant également essentielle à la vie des cellules saines et ne peut donc pas être inhibée. Dès lors, un médicament qui raterait sa cible entraînerait de nombreux effets secondaires, notamment au niveau gastro-intestinal et immunitaire. Un risque qui semble moindre si l’on associe CDK2 et 4. Bref, le chemin de la recherche est encore long, mais les prémisses sont là pour pouvoir améliorer une famille de molécules qui a déjà redonné espoir.