Cancer colorectal : les métastases hépatiques bloquent donc le système immunitaire

Les tumeurs réussissent souvent très bien à échapper à l’action du système immunitaire. Mais nous ne savons que partiellement comment ils procèdent. Aujourd’hui, de nouvelles recherches, coordonnées par l’hôpital Irccs San Raffaele de Milan, nous aident à mettre en lumière un mécanisme par lequel elles peuvent y parvenir : les cellules tumorales produisent dans certains cas des quantités excessives d’une substance capable d’éliminer les lymphocytes T. Cela arrive aux métastases hépatiques du cancer colorectal, expliquent-ils dans les pages de Avancées scientifiques chercheurs, et l’avoir compris pourrait nous aider à l’avenir à mieux combattre la maladie, notamment grâce à l’immunothérapie. L’étude a été financée par la Fondation Airc.

Combattre les métastases hépatiques

La recherche – menée jusqu’à présent sur des échantillons de tissus tumoraux, des organoïdes et des modèles précliniques – s’est concentrée sur le cancer colorectal métastatique. Le foie est l’un des organes souvent touchés par des métastases : on estime, expliquent les experts, que jusqu’à 20 % des patients présentent des métastases à l’organe au moment du diagnostic et jusqu’à 60 % sont touchés au cours de l’évolution de la maladie, compliquant les traitements et compromettant les résultats des thérapies. « Les métastases représentent l’un des défis les plus complexes de la recherche en oncologie, car les cellules tumorales, une fois qu’elles atteignent un autre organe, interagissent avec un environnement biologique différent, ce qui peut favoriser leur survie et les rendre plus résistantes aux traitements », a-t-il expliqué. Giovanni Sitiaqui, avec Chiara Bonini Et Luca Guidotti à l’Irccs San Raffaele a coordonné la recherche : « Le foie, en particulier, présente des caractéristiques immunologiques que les cellules tumorales peuvent exploiter pour échapper à nos défenses. Comprendre comment se produit ce processus est fondamental pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques : c’est précisément de ce besoin qu’est née notre recherche ».

Trop d’interféron et les cellules T perdent de leur force

Le mécanisme identifié par les chercheurs est le suivant : la présence de métastases induit une production excessive d’interféron (IFN-I, interféron de type 1), et cela est associé à la perte d’une molécule par les lymphocytes T proches de la tumeur, affaiblissant son action, explique encore Sitia. « Dans nos précédentes études précliniques, nous avions montré que les interférons utilisés comme médicaments peuvent protéger le foie de la formation de métastases, en particulier dans les premiers stades de la propagation de la tumeur. Avec cette nouvelle recherche, nous avons découvert que, lorsque les métastases sont déjà développées, la production persistante des mêmes molécules peut au contraire contribuer à affaiblir les lymphocytes qui devraient les éliminer ».

La molécule qui se trouve sur les lymphocytes T disparaît en présence de quantités excessives d’interféron se trouve l’IFNAR1 (sous-unité 1 du récepteur IFN-α/β, un composant du récepteur de l’interféron) et les chercheurs ont observé que ses niveaux d’expression peuvent aider à stratifier les patients en fonction du risque. Plus précisément, lorsque cette protéine est présente en grande quantité, la survie du patient est meilleure, tandis que de faibles niveaux d’IFNAR1 sont associés à un risque de décès plus élevé.

Stratégies possibles pour restaurer l’action du système immunitaire

Pourtant, les scientifiques ont montré qu’il était possible de surmonter ce blocage. Concrètement, stabiliser l’expression d’IFNAR1 – pharmacologiquement ou génétiquement – permet de récupérer la fonction des lymphocytes T contre la tumeur et d’éliminer les métastases (dans des modèles précliniques). De cette manière, la stabilisation d’IFNAR1 peut devenir « une stratégie pour transformer la signalisation persistante de l’interféron d’une barrière immunosuppressive à une vulnérabilité thérapeutique », écrivent-ils dans l’article.

Mais les métastases peuvent également être affectées par l’exploitation des CAR-T (c’est-à-dire des lymphocytes T modifiés pour attaquer la tumeur, dans ce cas en ciblant l’antigène carcino-embryonnaire, Cea, des cellules tumorales), avec une plus grande efficacité lorsque les niveaux d’interféron sont élevés, a expliqué Sintia. « Ce résultat suggère que, dans le futur, nous pourrions développer des immunothérapies de plus en plus personnalisées, en identifiant les patients qui pourraient en bénéficier le plus en fonction des caractéristiques biologiques de leur tumeur. Nous sommes encore dans une phase préclinique, mais nous avons identifié une piste prometteuse qui mérite d’être explorée plus en profondeur avant de pouvoir parvenir à une éventuelle application chez les patients. » Même en tenant compte, par exemple, les experts concluent qu’à l’heure actuelle les analyses ont été réalisées sur des échantillons provenant de patients ayant reçu des traitements hétérogènes et qu’il reste à clarifier ce qui peut influencer l’expression d’IFNAR1.