Cancer du pancréas, une prudence pour le médicament applaudie par les oncologues. « Ce n’est pas une panacée »

Les résultats ont été présentés lors de la plus grande conférence mondiale d’oncologie, l’Asco à Chicago, accueillis par des ovations debout de la part des milliers d’oncologues présents et des applaudissements qui ont fait tomber le centre de conférence. Et c’est parce que, finalement, il semblait qu’un moyen avait été trouvé pour s’attaquer à l’un des grands tueurs qui font encore peur : le cancer du pancréas. Une maladie très agressive avec des options de traitement limitées et un pronostic souvent sombre. La cible à atteindre était claire depuis des années, mais personne n’y est jamais parvenu : les mutations de la famille Ras, présentes dans 90 % des cas de cancer du pancréas.

Mais ensuite, en effet, est arrivé le daraxonrasib, développé par la société Revolution Medicine, capable de bloquer l’activité de la protéine produite par le gène Ras et avec les résultats d’une étude menée dans 60 centres, dont 4 italiens. Et un mot magique : la survie médiane a doublé. Enthousiasme des médecins, sans oublier les patients du monde entier.

En Italie

Chaque année en Italie, il y a 14 mille nouveaux patients atteints d’un cancer du pancréas : beaucoup ne suivent pas de traitement, les patients métastatiques représentent la moitié du total au moment du premier traitement et la moitié de la moitié au moment du deuxième traitement, qui fait l’objet du daraxonrasib. L’estimation est donc d’environ 1 500 patients par an. L’hôpital San Raffaele de Milan en accueille en moyenne 100 par semaine. Et tout le monde demande le médicament étonnant dont ils ont entendu parler. « Dans nos cliniques, nous assistons à une vague de demandes – explique le professeur Michele Rénichef des unités opérationnelles d’oncologie et de l’hôpital de jour d’oncologie et directeur du programme de coordination clinique stratégique du Centre du Pancréas de San Raffaele -. L’espoir de nos patients est que ce médicament puisse doubler leur survie. En réalité, il existe des problèmes critiques. Par ailleurs, le daraxonrasib – qui ne peut être utilisé en association avec d’autres – ne sera pas disponible en Europe avant 2027, il faudra donc encore au moins six mois pour l’obtenir. Et de toute façon, il ne sera pas administré à tous les patients, il faudra suivre un protocole précis. »

Comment fonctionne le nouveau médicament

Comment le nouveau médicament agit-il contre le cancer du pancréas ? Contrairement aux premiers inhibiteurs de la famille Ras, qui n’affectaient qu’un type spécifique de « défaut » présent dans le gène codant pour ce groupe de protéines, le daraxonrasib est un inhibiteur multisélectif, appelé RAS(ON), qui agit sur différentes variantes. Il agit comme une sorte de « colle moléculaire » : il se lie à une protéine naturelle présente dans les cellules, formant un complexe qui s’attache à la protéine Ras lorsqu’elle est dans son état « actif », la bloquant.

En pratique, lorsque cette protéine a une activité élevée, elle envoie des signaux qui font croître et proliférer la tumeur. Pour cette raison, on pensait que pouvoir le bloquer serait une révolution, mais jusqu’à présent, il n’était pas possible de le faire en toute sécurité, et surtout pour tous les patients et pas seulement pour un petit sous-groupe.

L’étude RASolute 302

Reni, avec sa collègue Giulia Orsioncologue médical à l’unité de médecine oncologique et à l’hôpital de jour d’oncologie de San Raffaele, publié dans la revue Médical une lecture critique de l’étude internationale RASolute 302 dédiée au daraxonrasib. Une analyse qui met en lumière les points critiques du nouveau médicament et incite à la prudence chez les patients qui y voient désormais la solution définitive à leur maladie.

« Les résultats du médicament, présentés à Asco et publiés simultanément sur Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterreont suscité une grande attention dans la communauté scientifique et des espoirs compréhensibles parmi les patients et leurs familles », souligne Reni.

Nous parlons de recherches qui ont impliqué des personnes atteintes d’adénocarcinome canalaire métastatique du pancréas, c’est-à-dire étendu à d’autres organes, déjà traités avec une thérapie antérieure. Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir du daraxonrasib, le médicament oral qui agit sur la protéine RAS, ou une chimiothérapie choisie par les enquêteurs. Et l’analyse principale a porté sur 459 patients dont la tumeur présentait une altération spécifique du gène RAS, appelé G12, l’un des plus fréquents dans l’adénocarcinome pancréatique ».

« Dans cette population, la survie globale médiane était de 13,2 mois avec le daraxonrasib, contre 6,6 mois avec la chimiothérapie. À douze mois, 53,3 % des patients traités avec le nouveau médicament étaient encore en vie, contre 18,7 % de ceux sous chimiothérapie – rappelle l’expert -. 3,5 mois avec chimiothérapie. »

L’analyse critique de San Raffaele

Cela dit, les deux oncologues de San Raffele, dans leur analyse critique, ont souligné le fait qu’il existe plusieurs points incertains de la nouvelle molécule sur lesquels nous devons encore travailler. Reni explique : « Ce médicament est certainement un nouvel acteur dans le traitement du cancer du pancréas, à administrer après un premier échec du traitement de la maladie métastatique, c’est-à-dire un traitement de chimiothérapie. Et le fait qu’il existe une nouvelle molécule, là où le traitement du cancer du pancréas se limitait à quelques médicaments de chimiothérapie, ouvre une perspective d’avenir qui permet de l’utiliser en combinaison avec d’autres et incite en même temps les sociétés pharmaceutiques à investir dans cette pathologie.

Mais cela arrive peu de temps après. « Cependant, certains aspects critiques doivent être soulignés – poursuivent Reni et Orsi -. Il a été écrit, par exemple, qu’il réduit de moitié le risque de mourir et prolonge la survie, ce qui amène les patients à le réclamer haut et fort. Mais il faut préciser que le médicament ne sera pas disponible en Europe avant 2027. En outre, le message sur la valeur réelle du médicament ne doit pas être amplifié pour ne pas créer de fausses attentes. La comparaison avec la chimiothérapie aurait en effet pu favoriser le daraxonrasib, car dans le groupe témoin, les traitements choisis n’étaient pas toujours basés sur les preuves scientifiques disponibles et certains patients n’ont reçu aucune thérapie. De plus, une partie de l’avantage de survie peut être due aux traitements ultérieurs administrés après la progression de la maladie, donc pas entièrement imputable à la nouvelle molécule. Enfin, la période d’observation est encore courte et les données disponibles ne nous permettent pas de comprendre avec certitude combien de temps durera le bénéfice.

Effets secondaires graves

Il y a ensuite les effets secondaires à considérer, dont certains sont graves, touchant notamment la peau et la bouche. « Nous parlons d’un médicament qui est néanmoins toxique, tout comme le traitement de chimiothérapie – soulignent les deux scientifiques -. Environ 62% des patients auxquels il a été administré ont souffert de réactions allergiques cutanées, d’effets sur les cellules sanguines et les plaquettes, donc d’anémie, de risque d’infections et de faiblesse. Malheureusement, un décès est également survenu ».

À qui peut-on le prescrire ?

Alors comment se comporter ? A quelles occasions sera-t-il prescrit ? « Quand elle sera disponible en Europe et en Italie, je dirais pas avant six mois – répond l’oncologue – elle sera utilisée comme les autorités réglementaires nous autorisent à le faire, probablement seulement comme deuxième thérapie là où la chimiothérapie a échoué. Entre-temps, des études expérimentales sont en cours dans le but de garantir que ces molécules puissent être utilisées comme première thérapie, mais il n’est pas certain que cela fonctionnera ».

« L’étude sur le Daraxonrasib est sans aucun doute positive et démontre que le SRA peut enfin devenir une cible thérapeutique également dans le cancer du pancréas – conclut Reni -. Cependant, cette molécule est capable de retarder la progression de la maladie, pas de l’empêcher, et ne doit pas être interprétée comme un remède définitif. Le résultat représente le début d’un possible changement de paradigme, qui devra être consolidé par des données plus matures et de nouvelles études ».

« L’un des prochains objectifs de la recherche sera de comprendre les mécanismes par lesquels les cellules tumorales développent une résistance au médicament – ajoute Orsi -. Cette connaissance pourrait permettre d’associer les inhibiteurs du RAS à la chimiothérapie ou à d’autres molécules dirigées contre les mécanismes de résistance. Et puis il sera important d’étudier le daraxonrasib dans les premières phases du parcours thérapeutique ».