Thérapies du cancer du pancréas : nous sommes sur la bonne voie

Trouvez la clé du problème. Ouvrez une fissure dans le mur. Trouver la clé d’une serrure verrouillée depuis des années. On peut utiliser n’importe quelle métaphore pour expliquer ce qui se passe en oncologie depuis quelques années maintenant, mais le chemin est balisé. Depuis que les chercheurs sont parvenus à identifier les mutations génétiques qui déclenchent et accélèrent le développement des tumeurs, il a été possible de concevoir des médicaments spécifiques ciblant précisément ces cibles. Un travail minutieux et acharné qui, ces dernières années, a apporté de grandes satisfactions aux médecins mais aussi aux patients.

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Les tumeurs considérées il y a encore quelques années comme « grandes tueuses » font désormais l’objet de nouvelles stratégies de traitement. Médicament après médicament, sous-population après sous-population, les thérapies ciblées modifient l’histoire naturelle de diverses tumeurs, ouvrant la voie à des scénarios impensables jusqu’à récemment. «C’est arrivé avec le cancer du poumon, qui reste difficile à traiter, mais qui peut aujourd’hui compter sur des thérapies ciblées qui ont démontré une efficacité significative. C’est grâce au fait d’avoir identifié des mutations (que nous appelons avec les acronymes Egfr, Alk, Ros1, Kras, Met, juste pour donner quelques exemples) et d’avoir réussi à développer des médicaments qui interagissent avec ces mutations impliquées dans la genèse et le développement des tumeurs », explique Massimo Di Maio, président de l’Association italienne d’oncologie médicale (Aiom), qui au Fête de la Santé participera à la conférence « Du poumon au pancréas, les frontières de la cancérologie ».

Diagnostic moléculaire et thérapies personnalisées

Le diagnostic moléculaire a en effet littéralement révolutionné l’algorithme thérapeutique du cancer du poumon. Il y a quelques années encore, la chimiothérapie était la seule option pour presque tous les patients atteints d’une maladie avancée. Mais aujourd’hui, en identifiant des altérations génétiques spécifiques, les médecins prescrivent des médicaments ciblés au niveau moléculaire qui garantissent une efficacité nettement supérieure à la chimiothérapie, avec une probabilité de réponse très élevée et un profil de tolérance nettement meilleur, malgré des effets secondaires parfois non négligeables. Les chiffres parlent clairement. L’introduction de thérapies ciblées a conduit à une augmentation extraordinaire de la survie de ces patients. Jusque dans les années 2000, la médiane de survie avec la chimiothérapie seule ne dépassait pas 10 mois. Aujourd’hui, pour les patients présentant des altérations moléculaires spécifiques, ces données se mesurent en années. Et ce ne sont pas quelques personnes : la mutation du gène Egfr, par exemple, est présente chez environ 10 à 15 % des patients européens ; celui du Kras G12C a une diffusion similaire, autour de 12-13% ; les autres sont moins présentes mais, dans l’ensemble, les altérations pour lesquelles il existe des thérapies ciblées très efficaces couvrent une bonne partie des patients. À tel point qu’aujourd’hui la survie à cinq ans pour le cancer du poumon s’élève à 25 à 40 % avec des pics à 60 %, selon le type de mutation.

Un résultat qui n’était prévisible qu’il y a quelques années. La même chose que les oncologues espèrent pouvoir être réalisée dans d’autres pathologies. Et aujourd’hui, l’attention et les espoirs se portent sur le cancer du pancréas. Dans ce cas également, la porte s’est ouverte lentement : la première mutation découverte était Kras, une altération qui fait partie d’une grande famille, appelée Ras ; mais l’incapacité de concevoir des médicaments capables de l’agir a longtemps conduit à croire que la voie des thérapies ciblées n’était pas viable dans le pancréas.

Puis, dans les années 1990, le BRCA a été identifié, ce qui a révolutionné l’histoire du traitement de certaines tumeurs, à commencer par le cancer du sein et de l’ovaire. Initialement considérée comme une rareté dans le cancer du pancréas, les chercheurs ont montré au cours des années suivantes que la mutation BRCA affecte jusqu’à 5 à 10 % des patients touchés par cette tumeur. Ainsi s’est ouverte la possibilité d’utiliser ces mêmes médicaments qui avaient changé les perspectives des patientes dans les tumeurs gynécologiques. La voie vers une thérapie ciblée sur le pancréas était claire.

L’actualité de ces derniers mois n’est qu’une conséquence du chemin parcouru. Les chercheurs ont enfin compris comment cibler une mutation Kras spécifique présente dans le cancer du pancréas, et les résultats obtenus chez les patients ont suscité une ovation debout de la part des oncologues participant à la réunion de l’American Society of Clinical Oncology à Chicago au printemps dernier. Un enthousiasme plus que justifié : chez les patients atteints d’un adénocarcinome canalaire métastatique du pancréas, c’est-à-dire étendu à d’autres organes, déjà traité par une thérapie antérieure, la survie est doublée. Le médicament a été approuvé par l’agence de réglementation américaine mais n’arrivera en Europe que l’année prochaine. Bien que surprenant, ce médicament n’épuise cependant pas le besoin de thérapies pour les patients atteints de cancer du pancréas, comme le souligne Michele Reni, chef des unités opérationnelles d’oncologie et de l’hôpital de jour d’oncologie et directeur du programme de coordination clinique stratégique du Centre du pancréas de San Raffaele, dans un article co-écrit avec sa collègue Giulia Orsi, dans les pages de Méd. Reni, également invité du Fête de la Santéne remet pas en question le fait qu’il s’agisse d’un résultat important, mais invite à ne pas l’interpréter comme un remède définitif au cancer du pancréas. Cela démontre que la cible peut enfin être affectée pharmacologiquement même dans le cancer du pancréas, ouvrant ainsi une nouvelle phase dans la recherche. Mais il est essentiel de ne pas nous faire illusion, ni à celle des patients, en pensant qu’il s’agit là du remède définitif pour tous les patients : le médicament ralentit la progression, il ne guérit pas. Et puis les résultats doivent être rapportés à la population étudiée, celle porteuse de la mutation G12C, alors que l’on sait peu de choses sur son fonctionnement dans d’autres mutations Kras ou dans des tumeurs qui ne présentent pas cette altération. Mais selon les chercheurs, les résultats ouvrent également la voie à l’étude de combinaisons permettant de bloquer plusieurs cibles en même temps et de réduire ainsi la possibilité de développer une résistance.

Une autre voie à suivre est celle qui combine l’immunothérapie, qui ces dernières années a changé l’histoire de certaines tumeurs et donné des années de vie à des milliers de patients, avec des thérapies ciblées, telles que les inhibiteurs de Parp, les médicaments utilisés dans le cancer du sein et de l’ovaire liés à une mutation des gènes Brca : le médicament cible bloque la réparation de l’ADN de la tumeur, créant une forte instabilité génétique, qui à son tour « active » le système immunitaire, faisant de la tumeur une cible visible qui peut être attaquée par des médicaments. immunothérapeutiques. Les résultats, qui en sont encore à leurs débuts, laissent cependant espérer : la combinaison a montré une activité antitumorale prometteuse, la maladie reste sous contrôle dans la majorité des cas et la survie est prolongée.

Le défi du pancréas, comme celui du poumon et de bien d’autres tumeurs, n’est pas gagné mais la recherche de ses points faibles et l’étude de ses caractéristiques génétiques et moléculaires indiquent la direction à suivre.

La conférence « Tumeurs : nouvelles frontières du poumon au pancréas » est prévue le jeudi 15 octobre à Padoue, à l’Aula Magna de l’Université, à 16h00.