Succès de la thérapie génique aussi pour le cœur : réparation de certaines cardiomyopathies « inscrites » dans l’ADN

Commençons par le début. La protéine Alpha-kinase 3 ou ALPK3 est essentielle à la formation correcte des cellules cardiaques. S’il est produit anormalement en raison d’anomalies génétiques, il peut entraîner une dilatation du cœur, parfois déjà présente et importante au moment de la naissance, lorsque l’image se manifeste chez les enfants. Dans ces cas, l’évolution vers une décompensation peut être si rapide qu’elle conduit à une transplantation, ainsi qu’au contrôle d’éventuelles arythmies. Dans les formes les moins graves, le tableau peut également apparaître chez l’adulte : il conduit progressivement à une insuffisance cardiaque. À l’avenir, grâce à une seule injection de thérapie génique, cette maladie rare pourrait être moins effrayante car le cœur pourrait redémarrer, surmontant le défaut génétique. Ce qui suscite l’espoir (nous n’en sommes qu’au niveau du laboratoire), ce sont les recherches publiées sur Nature Recherche cardiovasculaire menée par des experts du Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) à Melbourne. Le studio (prénom James W. McNamara) démontre que l’administration du gène ALPK3 avec une seule injection a inversé la maladie du muscle cardiaque dans le tissu cardiaque de patients cultivés en laboratoire et sur des modèles murins. En pratique, avec le traitement, les effets des variantes génétiques altérées responsables de la cardiomyopathie ont été annulés. Et ce n’est pas tout : grâce à l’intelligence artificielle, ces approches ont été testées sur d’autres formes plus courantes de cardiomyopathie dilatée d’origine génétique, ouvrant ainsi l’horizon à de nouvelles perspectives.

Des mini-cœurs qui reviennent à la normale

Des scientifiques australiens ont créé un modèle animal de cardiomyopathie ALPK3 : des souris nouveau-nées porteuses d’une version défectueuse d’ALPK3 développent une hypertrophie cardiaque et une fonction cardiaque réduite, reproduisant fidèlement la gravité précoce observée chez les enfants atteints. Les experts ont ensuite réintroduit la version « normale » d’ALPK3 grâce à la thérapie génique qu’ils ont développée, réparant la structure structurelle des cellules cardiaques malades et rétablissant finalement la capacité de pompage du cœur malade. « Étonnamment, nous avons également démontré que la thérapie non seulement prévenait la cardiomyopathie chez les souris néonatales, mais renversait complètement la maladie chez les souris adultes – commente McNamara dans une note de l’Institut de Melbourne -. C’était un résultat d’une importance énorme, qui nous a suggéré que le cœur est fortement dépendant de l’ALPK3 ». Justement suite à cette observation, nous avons voulu répéter le traitement sur des tissus cardiaques cultivés à partir de cellules souches créées à partir de patients présentant le même variant génétique d’ALPK3 utilisé chez la souris. En pratique, ces « avatars » de cœurs cultivés présentaient le même type de cardiomyopathie que les patients porteurs de variants du gène ALPK3. Même dans ce cas, la thérapie a fonctionné : « nous avons remplacé les copies défectueuses d’ALPK3 par la version saine et nous avons complètement restauré la force et le rythme normaux des battements des mini-cœurs – rapporte McNamara -« .

Vers la correction d’autres défauts

Après ces observations, il est évidemment apparu important de tenter d’élargir le champ d’action de cette thérapie génique. C’est ainsi qu’est entré en jeu un système d’Intelligence Artificielle développé par Christine Théodorisaux Gladstone Institutes en Californie, pour tester si d’hypothétiques variantes pathogènes dans d’autres gènes pourraient être corrigées en restaurant la protéine ALPK3. Et il s’avère que la thérapie génique pourrait aider à corriger d’autres maladies cardiaques génétiques, pas seulement celles provoquées par des variantes d’ALPK3, telles que les variantes tronquantes du TTN, la cause génétique la plus courante de cardiomyopathie dilatée. Le gène TTN régule la production de titine, une grosse protéine qui favorise la force et la contraction des cellules du myocarde et plus généralement des muscles. La mutation de ce gène, souvent sous une forme « tronquée », représente la cause génétique la plus fréquente de cardiomyopathie dilatée et explique au moins un cinquième des cas familiaux. Aujourd’hui, nous ne pouvons pas parler de thérapie génique visant à corriger directement ce défaut génétique, c’est pourquoi l’accent a été mis sur ALPK3, un véritable « interrupteur de contrôle qualité » pour de nombreuses protéines cardiaques importantes. Comme le souligne Mc Namara, il a été découvert que « l’ajout d’ALPK3 sain améliore la contraction musculaire dans les tissus cardiaques créés par les personnes porteuses d’une forme tronquée de titine – ». En bref : bien qu’à un stade précoce, ces résultats représentent une étape importante vers la guérison des maladies cardiaques génétiques. L’espoir est de pouvoir épargner aux enfants malades les transplantations cardiaques, les interventions chirurgicales ou par cathéter, les thérapies médicamenteuses à long terme et les dispositifs implantables tels que les défibrillateurs.

Qu’est-ce qui pourrait changer

« Il s’agit d’une innovation expérimentale d’un grand intérêt car, dans des modèles animaux, une seule administration de thérapie génique a non seulement empêché la cardiomyopathie due au déficit en ALPK3, mais a également amélioré la contractilité même après l’apparition d’un dysfonctionnement ventriculaire, augmentant la fraction d’éjection d’environ 31 à 50 % – dit-il. Ciro IndolfiPrésident de la Fondation Italienne du Cœur et de la Circulation – SIC -. Cependant, on ne peut pas encore parler de guérison pour les patients : les résultats proviennent de souris et de tissus cardiaques cultivés, tandis que dans les formes liées au gène TTN, l’efficacité n’a été observée qu’en laboratoire. La sécurité, la posologie, la durée de l’effet et les éventuelles réactions immunitaires devront être vérifiées, en particulier dans les cœurs présentant une fibrose avancée. Si toutes les phases ultérieures de tests aboutissent à un résultat favorable, l’arrivée dans la pratique clinique prendra de manière réaliste au moins 5 à 10 ans. »