Les thérapies cellulaires sont plus efficaces si vous frappez le bouclier de sucre autour des cellules malades

L’immunothérapie oncologique a marqué le début d’une nouvelle ère en médecine, transformant radicalement le pronostic de pathologies autrefois considérées comme mortelles grâce à l’utilisation des lymphocytes CAR-T. Ces cellules du système immunitaire, prélevées sur le patient et entraînées en laboratoire pour exprimer un récepteur artificiel capable de reconnaître des cibles spécifiques, ont déjà révolutionné le traitement des leucémies, lymphomes et myélomes. On ne peut pas en dire autant des tumeurs solides. Les carcinomes représentent en effet un territoire biologique extrêmement hostile, où la masse tumorale érige des barrières physiques et crée des microenvironnements qui font de la survie et de l’infiltration des lymphocytes un défi extrêmement complexe. Dans ce scénario, l’unité d’immunothérapies innovantes de l’hôpital San Raffaele de Milan, dirigée par Monica Casucci, est à l’avant-garde dans le développement de solutions capables de saper ces défenses. Ici, la recherche menée par l’un des membres de l’équipe, Béatrice Grecopromet de faire un pas en avant dans ces thérapies en s’attaquant à l’un des obstacles les plus insidieux : la barrière biochimique qui entoure les cellules malignes.

L’intuition derrière le projet est née d’une découverte faite pendant les années doctorales de Greco et consolidée dans une publication en 2022 dans la revue Médecine translationnelle scientifique. « Nous avons identifié la glycosylation, c’est-à-dire la couche de sucres qui recouvre les cellules tumorales, comme une barrière complexe qui entrave l’efficacité des Car-T. Bien que la glycosylation représente un processus physiologique essentiel au fonctionnement de chaque cellule saine, dans les tumeurs, ce mécanisme est dérégulé », explique Greco. « Cette couche de sucre dense crée non seulement une barrière qui masque la cible antigénique de Car et empêche l’interaction correcte entre les cellules Car-T et la tumeur, essentielle à l’activité antitumorale, mais favorise également l’activation de points de contrôle immunitaires qui suppriment l’activité des cellules T. » Il en résulte une paralysie de l’activité des lymphocytes, qui finissent par épuiser leur charge cytotoxique avant même d’avoir fait une brèche dans la masse tumorale. S’il était possible de briser ce bouclier, la voie serait ouverte à l’action des lymphocytes T qui pourraient alors détruire les cellules malades.

Construction précise

Cependant, le mécanisme doit être précis : les facteurs de déglycolyse, c’est-à-dire ceux capables de détruire le bouclier sucré, doivent être libérés exclusivement au sein de la masse tumorale, de manière localisée et autorégulée. Ainsi, une toxicité systémique peut être évitée, puisqu’une libération incontrôlée affecterait la glycosylation nécessaire au bon fonctionnement des tissus sains. Les lymphocytes modifiés deviennent ainsi des outils programmables, capables de préparer de manière autonome le terrain pour l’attaque finale. Une étude d’ingénierie cellulaire également rendue possible grâce au financement de la Fondation Roche : Greco est en effet l’un des lauréats de l’appel à la recherche indépendante que l’organisation propose chaque année.

« Nos études se concentrent sur l’application de cette stratégie aux métastases hépatiques qui se développent à partir du cancer colorectal, une maladie avec une incidence élevée dans le monde. Le choix de la cible moléculaire de Car s’est porté sur l’antigène Cdh17, une molécule d’adhésion épithéliale identifiée et caractérisée dans notre récente étude », explique Greco. « La cible est prometteuse car dans les cellules saines du côlon, elle est confinée aux jonctions intercellulaires, la rendant inaccessible. Cependant, lors de la transformation de la tumeur, l’architecture cellulaire s’effondre et la molécule est exposée sur toute la surface, rendant la tumeur visible et attaquable par les lymphocytes Car-T conçus pour reconnaître Csh17. » En intégrant la spécificité de Car contre Cdh17 avec la capacité de briser le bouclier sucré, la recherche vise à créer un système d’attaque synergique.

Une plateforme universelle

Bien que les travaux se concentrent initialement sur les métastases hépatiques du cancer colorectal, l’objectif des recherches menées par le groupe de Greco et Casucci est de développer une plateforme universelle, extensible à d’autres types de carcinomes hautement glycosylés et difficiles à traiter. « L’imagination des chercheurs représente aujourd’hui la seule véritable limite au potentiel de la manipulation cellulaire, qui permet de surmonter simultanément les différentes barrières imposées par la tumeur », souligne Greco. L’avenir de la médecine translationnelle – celle qui vient directement du laboratoire au lit du patient – réside précisément dans la capacité de concevoir des cellules qui non seulement reconnaissent la tumeur, mais savent également neutraliser activement ses défenses, ouvrant ainsi une nouvelle voie pour le traitement des tumeurs solides.