Traitement de la douleur

LES ANTALGIQUES DE NIVEAU I

ILS SONT TRÈS UTILES

LEURS INDICATIONS

Ils sont prescrits pour soulager les douleurs de faible intensité, correspondant, sur une échelle visuelle (EVA), à des valeurs inférieures à 4.

LEUR UTILISATION

Ils permettent souvent d’obtenir un soulagement important et durable et surtout de différer le recours aux opiacés. Ces médications sont efficaces, si l’on respecte des principes d’utilisation, portant sur :

Leur utilisation, si possible, par la voie la plus simple : orale, sublinguale ou rectale. Les voies injectables ne sont utilisées qu’en cas d’échec
Les prises de médicament doivent être régulières
Les spécialités pharmaceutiques contenant des associations seront évitées
La dose quotidienne doit être adaptée à la sensibilité et à l’état du patient.

Pour améliorer leur efficacité, ils peuvent associés aux psychotropes, voire à la corticothérapie car cette dernière a un effet antalgique, en particulier lorsqu’il existe une infiltration importante des tissus mous ou des phénomènes inflammatoires. Il faut savoir que leur efficacité sur les douleurs d’origine osseuse est moindre.

LES PRINCIPAUX MÉDICAMENTS

LE PARACÉTAMOL

C’est probablement le médicament le plus actif de cette catégorie de produits. La dose quotidienne moyenne préconisée est de 1,5 à 2 g au rythme d’une prise toutes les 4 à 6 heures.

L’ASPIRINE

La dose efficace contre la douleur est comprise entre 0,5 et 1 g toutes les 4 heures, soit une dose journalière de 4 à 6 g.

LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS)

Leur meilleurs indications

Dans les lésions osseuses, leur puissance analgésique est proche des opiacés, tout du moins pendant plusieurs semaines ; ils permettent de retarder le passage à la morphine.

Il existe de très nombreuses molécules assez proches en termes d’efficacité et de tolérance. Il peut s’agir, par exemple, du diclofénac, de l’ibuprofène, de l’indométhacine, du kétoprofène, du naproxène ou du piroxicam.

Dans les douleurs de métastases osseuses, ils sont très efficaces lorsqu’ils sont commencés en intraveineux, 5 à 6 jours avant la radiothérapie, et quand ils peuvent être poursuivis 2 à 3 jours à la fin de ce traitement.
Dans certains cancers du sein, la production locale de prostaglandines peut être responsable de douleur cutanée, prurit et érythème; ces manifestations répondent aux AINS.

Les limites de leur utilisation

L’efficacité des AINS peut demander quelques jours de traitement avant d’apparaître. L’inefficacité d’un AINS ne laisse pas obligatoirement préjuger de l’inefficacité d’un autre.

S’il n’existe pas de phénomène de tolérance avec ces produits, ils ont en revanche un effet plafond, il faut commencer par des doses faibles et, en principe, il ne faut pas augmenter les posologies au-delà de celles qui sont admises.

Pour les patients qui présente des effets secondaires digestifs, et chez qui un AINS pourrait être particulièrement indiqué, on peut vous proposer un antiacide, un antagoniste H2 ou un inhibiteur de la pompe à protons.

LE NÉOPAM

Le néfopam (Acupan™) est un antalgique puissant d’action centrale, non morphinique (1 ampoule = puissance analgésique de 6 à 12 mg de morphine).

Ce médicament est utile, pour les patients âgés de plus de 15 ans, en cas de douleur aiguë.

Il s’administre par voie intramusculaire (IM). Il agit en 15 mn et sa durée d’action est de 4 à 6 heures. Si nécessaire, il peut être associé aux morphiniques.

LES ANTALGIQUES DE NIVEAU II

ILS SONT RECOMMANDÉS POUR TRAITER LES DOULEURS D’INTENSITÉ MODÉRÉE

Ils sont recommandés pour traiter les douleurs d’intensité modérée, correspondant, sur une échelle visuelle (EVA), à des valeurs comprises entre 4 et 7.

LA CODÉINE ET LE PHOSPHATE DE CODÉINE

EN PRATIQUE

Ils sont prescrits à la dose de 30 à 60 mg toutes les 4 ou 6 heures. En fait, si ces médicaments sont largement proposés sous cette forme outre-Atlantique, les associations utilisant de faible dose de codéine, sont préférées en France.

La dihydrocodéine, n’est disponible en France qu’en présentation à libération prolongée couvrant 12 heures (Dicodin LP^TM) et à la posologie de deux comprimés dosés à 60 mg par jour.
La codéine existe sous forme de sirop pour les enfants (Codenfan™). La posologie est de 3 mg/kg/j en 4 à 6 prises, soit 1 mg/kg/prise toutes les 6 heures (sans dépasser 1 mg/kg/prise x 6 fois/j)

La codéine n’induit que peu de dépendance et d’accoutumance. Il est utile de prévenir la constipation qui est un des effets secondaires le plus fréquent.
Environ 10 % des patients ne répondent pas à la codéine.

LES ASSOCIATIONS

La codéine peut être associée à d’autres médicaments antalgiques sous forme d’une association fixe qui peuvent potentialiser son efficacité, comme, par exemple :

La Viscéralgine Forte™ associant 20 mg de codéine et 500 mg de noramidopyrine, un antispamodique
Des associations contenant du paracétamol
- L’Algisédal™ : 25 mg de codéine et 400 mg de paracétamol
- L’Efferalgan Codéine™ : 30 mg de codéine et 500 mg de paracétamol
- Le Co-Doliprane™ : 20 mg de codéine et 400 mg de paracétamol
- L’Oralgan™ : 25 mg de codéine et 300 mg de paracétamol
- La Véganine™ : 20 mg de codéine et 500 mg de paracétamol, 500 mg d’aspirine

LA POUDRE ET EXTRAIT D’OPIUM

Des médicaments contenant de la morphine ou de l’opium-base peuvent être utilisés. Les principaux produits sont :

La Lamaline™ : extrait d’opium 15mg soit (3 mg de morphine) et paracétamol
Le Supposédol™ : extrait d’opium 22mg (soit 4mg de morphine), scopolamine et adrénaline
La Spasmalgine™ : extrait d’opium 10 mg (soit 5 mg de morphine), papavérine et atropine
Le Sédol™ : chlorhydrate de morphine et 6,6 mg et scopolamine

LE TRAMADOL

En bref

Cette molécule analgésique est classée au niveau 2 de l’OMS. Sa puissance analgésique est d’environ un quart à un tiers de celle de la morphine.
Sur le plan pharmacologique, elle possède à la fois

Des propriétés morphiniques, avec une forte affinité pour les récepteurs morphiniques (µ)
Une action au niveau des voies descendantes inhibitrices
Une action sur la recapture de la noradrénaline et la libération de la sérotonine.

Son administration

Il existe trois types de formes pharmaceutiques, actives par voie orale

Les formes à libération immédiate, dosées à 50 mg, à prendre toutes les 6 heures
- Contramal™ ou Topalgic™, sous forme de gélules
- Zumalgic™ ou Prédalgic™, en comprimés effervescents
Les formes à libération prolongée, dosées à 100, 150, 200 mg, à prendre toutes les 12 heures
- Contramal™ ou Topalgic™, sous forme de comprimés
- Zamudol™, sous forme de gélules
Les associant 37,5 mg de tramadol et 325 mg de paracétamol comme l’Ixprim ^TM, le Zaldiar™

LE TAPENTADOL (PALEXIA/NUCYNTA™)

C’est une molécule en cours d’homologation appartenant à la même famille pharmacologique.
Le médicament se présentera sous différentes formes galéniques, en comprimés à libération immédiate et à libération prolongée.

Le tapentadol est indiqué dans le traitement de la douleur aiguë sévère et de la douleur chronique sévère nécessitant l’utilisation d’antalgiques d’action centrale, chez les adultes de plus de 18 ans.

LA NALBUPHINE

La nalbuphine est un antalgique actif par voie orale. Il appartient à la classe des analgésiques de palier 2.

Sur un plan pharmacologique, c’est un agoniste des récepteurs µ et un antagoniste des récepteur kappa.
Cette molécule a peu d’effet dépressif sur l’appareil respiratoire et cardiovasculaire, peu d’effets digestifs et moins de myosis qu’avec la morphine. En revanche, il y a plus de dysphorie.
La dose équi-analgésique est de 20 mg nalbuphine = 10mg morphine.
Elle possède un effet plafond compris entre 0,3 et 1 mg/kg/dose.

La dose habituelle est de 10 à 20 mg par voie intraveineuse (IV), intramusculaire (IM) ou sous-cutanée (s.c.). Elle peut être renouvelée, si nécessaire, toutes les 3 à 6 heures.

LES ANTALGIQUES DE NIVEAU III : LA MORPHINE

POUR SOULAGER LES DOULEURS SÉVÈRES

Ces médicaments sont prescrits pour soulager les douleurs sévères, correspondant, sur une échelle visuelle (EVA), à des valeurs comprises entre 7 et 10, en fonction de l’intensité de la douleur et non pas en fonction de l’espérance de vie.

UN PEU D’HISTOIRE

La morphine demeure un des traitements de base des douleurs cancéreuses rebelles (soit sous forme de chlorhydrate, soit prescrit en sirop, Brompton cocktail, potion anglaise, potion de Saint-Christofer, soit en ampoules, soit en comprimés à libération prolongée).
Il n’y a là rien de nouveau; Thomas Sydenham (1624 -1689 – médecin anglais) ne disait-il pas en 1670 : « Parmi tous les remèdes qu’il a plu à Dieu tout puissant de donner à l’homme pour soulager ses souffrances, aucun n’est aussi puissant ni aussi universel que l’opium. »
Il va falloir attendre 1805 pour que Friedrich Sertüner (1783 – 1841 – pharmacien allemand) isole de l’extrait de pavot, un alcaloïde aux vertus analgésiques puissantes, auquel, pensant à Morphée le dieu des songes, il va donner le nom de morphine.

EN PRATIQUE

UN AGONISTE PUR

L’effet de la morphine est dose dépendant et on n’observe pas d’effet plafond.
pas d’effet plafond. De ce fait une augmentation de la dose s’accompagne toujours d’une augmentation de l’effet analgésique.
Les différences entre les produits de ce groupe résident essentiellement dans leur rapport d’équi-analgésie (puissance), fonction de l’affinité aux récepteurs, de leur activité intrinsèque et de leurs propriétés pharmacocinétiques telle la liposolubilité.

LA DOSE

La dose initiale journalière est de 1 mg/kg qui peut être réduite de moitié chez les sujets faibles ou âgés. Ceci représente pour un malade standard, 30mg de morphine LP toutes les 12 heures ou 10 mg de solution de morphine toutes les 4 heures.

PAR VOIE ORALE

DE NOMBREUSES PRÉPARATIONS

Les voies orales sont variées et peuvent s’adapter à la plupart des situations et plusieurs options sont possibles.
La demi-vie d’élimination est longue, de 4 à 5 heures et la biodisponibilité (quantité retrouvée dans le sang) est faible de 20 à 30 % ce qui implique des doses élevées.
La morphine se transforme dans de nombreux tissus, y compris le système nerveux central. Parmi les nombreux métabolites, la morphine 6-glucuronide est un produit plus actif que la molécule mère et passe la barrière hémato-encéphalique. De nombreux travaux récents font considérer la morphine comme une prodrogue.

LES FORMES À ACTION IMMÉDIATE

Leurs caractéristiques

Pour ces formes, le délai d’action est de 5 à 20 minutes. En raison de la durée de l’analgésie morphinique, 4 heures, 6 prises par jour sont parfois nécessaires.

Le sulfate de morphine

Actiskénan^TMsous forme gélules dosées à 5, 10, 20 et 30 mg
Sévrédol^TMsous forme de comprimés dosés à 10 et 20 mg sécables qui peuvent être écrasés
Oramorph^TMsous forme soit de soluté unidose à 10, 30 et 100 mg/5 ml, soit de gouttes (1,25 mg/goutte)

Le chlorhydrate de morphine

Ampoules buvables (Cooper, Meram) dosées à 10 mg et 20 mg absorbées sur un sucre, les doses de départ étant de 10 mg toutes les 4 heures (de 0,5 mg à 1 mg/kg/24h).
Les sirops sont à la concentration de 1 mg/ml (1 cuillerée à dessert = 2 cuillerées à café = 10 ml = 10 mg). La prise proposée est de 10 ml d’une préparation qui porte différents noms, potion anglaise, sirop de morphine ou Brompton cocktail.

LES FORMES A LIBÉRATION PROLONGÉE

Leur caractéristiques

Ces produits permettent d’éviter les prises toutes les 4 heures. L Le délai d’action est d’une à deux heures et a durée de l’analgésie est de 12 heures. Deux prises quotidiennes sont donc suffisantes. Ils donnent des concentrations plasmatiques stables sur 12 heures qui se situent au-dessus du seuil d’efficacité et au-dessous du seuil de toxicité. Ceci permet d’éviter les pics plasmatiques de la forme à libération immédiate qui peuvent être responsables de la survenue d’effets indésirables ou de complications.

Les principaux médicaments commercialisés

Le Moscontin™ se présente sous forme de comprimés dosés à 10, 30, 60, 100 et 200 mg.
Le Skénan LP™ est commercialisé sous forme de gélules micro-encapsulée à 10, 30, 60, 100 et 200 mg.
Le Kapanol LP^TMse présente sous forme de gélules dosées à 20, 50 et 100 mg à une seule prise quotidienne.

LES VOIES D’ADMINISTRATION PARENTÉRALE

CE N’EST PAS UN TRAITEMENT DE PREMIÈRE INTENTION

Ce n’est que dans un deuxième temps, lorsque le traitement à dose suffisante, supérieure à 240 à 500 mg par 24 heures, devient inefficace ou lorsque les effets secondaires, dose-dépendant, sont trop importants que l’on peut avoir recours aux autres voies d’administration de la morphine.

LES VOIES D’ADMINISTRATION

Intramusculaire (IM) ou sous-cutanée (SC)

Par voie IM ou SC la qualité de l’analgésie est identique à la voie orale, mais les doses moindres de morphine font que les effets secondaires, dose-dépendant, sont moins fréquents.
Elles ne sont très peu utilisées pour traiter les douleurs chroniques et sont réservées aux douleurs aiguës ou à l’analgésie postopératoire.
La réalisation pratique de ce traitement peut se faire grâce à l’utilisation d’infuseur ou de pousse-seringue.

Intraveineuse (IV) – PCA ( Patient Controled Analgesia )

La dose quotidienne est de 0,3 mg/kg soit 20 mg chez l’adulte.
Par cette voie, la morphine est le plus souvent administrée de manière fractionnée à l’aide d’une pompe de type pousse-seringue commandée par un système informatique, à la dose de 1 à 3 mg toutes les 10 minutes environ, jusqu’à la disparition ou une atténuation satisfaisante de la douleur.
Le patient a la possibilité de déclencher l’injection du produit simplement en appuyant sur un bouton-poussoir, c’est-à-dire qu’il peut gérer lui-même le traitement antalgique en fonction de ses besoins.
Si un traitement relais est nécessaire, on vous prescrira soit à des injections sous-cutanées de 5 à 10 mg toutes les 4 à 6 heures, soit à une analgésie auto-contrôlée par voie intraveineuse avec des bolus de 0.5 à 1 mg suivis d’une période sans injection possible d’environ 10 minutes.

LES POMPES IMPLANTABLES À MORPHINE

LE PRINCIPE

Les pompes à morphine implantables ont une contenance de 12 à 40 ml selon les modèles. Elles ne nécessitent qu’un remplissage mensuel et procurent aux patients une grande autonomie. Il existe trois types de pompes selon leur source d’énergie :

Les pompes à énergie chimique fonctionnent par pression gazeuse, et de ce fait ont un débit continu et ne disposent pas de système de sécurité d’arrêt en urgence
Les pompes à énergie électrique sont programmables et permettent la plupart des modes de perfusion : infusion continue, bolus, débit basal et dose supplémentaire… Le principal handicap de ces pompes est leur coût élevé
Les pompes à énergie mécanique qui délivrent des bolus de 0,1 ml par action mécanique transcutanée en appuyant sur un bouton poussoir.

EN PRATIQUE

Des explications détaillées vous seront fournies par le centre antidouleur. De façon pratique, les injections sont réalisées par l’infirmière libérale ou par l’infirmière d’hospitalisation à domicile sous contrôle du médecin traitant.

LES VOIES D’ADMINISTRATION CENTRALES

POURQUOI ?

Le principe de ces nouveaux modes d’administration est d’amener la morphine au contact ou à proximité des récepteurs opiacés du système nerveux central.
Par voie injectable ou orale, la morphine doit franchir de nombreux barrages, barrière digestive, hémato-méningée, avant de se fixer au niveau des récepteurs morphiniques de la corne postérieure de la moelle épinière, lieu où se produira son action. De ce fait, une très faible partie de la dose, de 0,1 à 1 %, franchira la barrière hémato-méningée et atteindra les récepteurs morphiniques.

LES MODALITÉS D’ADMINISTRATION

Administration péridurale

En pratique…
Un cathéter est introduit dans l’espace péridural, qui est situé autour de la dure-mère, membrane qui protège la moelle épinière, au niveau approximatif de la zone douloureuse. Il est tunnellisé sous la peau, puis soit extériorisé et relié à une seringue pour injections itératives, soit intériorisé et relié alors à un réservoir implanté dans la fosse iliaque ou le flanc droit, réservoir que l’on remplit par voie transcutanée.

Les résultats escomptés
Le chlorhydrate de morphine est habituellement dilué dans du sérum physiologique. Sa posologie moyenne quotidienne varie de 2 à 6 mg et l’action intervient au bout de 20 à 25 minutes, l’effet maximum est obtenu en 45 minutes à 1 heure, l’efficacité durant de 18 à 24 heures.

L’injection intrathécale

En pratique…
Les doses sont de l’ordre de 0,1 à 0,2 mg toutes les 12 à 24 heures.
L’injection est pratiquée en position assise à l’aide d’une aiguille fine dans l’espace sous-arachnoïdien lombaire L3-L4 ou L4-L5. Après un test positif, est posée l’indication d’implantation éventuelle d’un cathéter tunnellisé en sous-cutané. L’extrémité proximale est reliée à un réservoir placé dans le flanc droit ou dans la fosse iliaque droite d’un volume de 1 à 2 ml. Son remplissage est quotidien et se fait à travers la peau.

Les résultats escomptés
L’analgésie, de bonne qualité, est obtenue en moins de 30 minutes et sa durée varie de 24 à 36 heures.

Les risques…
Le risque de dépression respiratoire est faible. La complication majeure est représentée par la possibilité d’infection (méningite), dans 2 à 5 % des cas.

L’administration intracérébro-ventriculaire

En pratique…
Elle n’est réalisée que dans certains centres spécialisés.
Ses principales indications sont les douleurs irréductibles par les moyens habituels en rapport avec des cancers de la sphère ORL et thoracique haute ainsi qu’en cas de métastases multiples.
La mise en place du dispositif est simple et ne nécessite qu’une anesthésie locale. Un trou de trépan est pratiqué dans la région frontale droite. Un réservoir de 1 ml est relié à un petit cathéter de 4 cm dont l’extrémité distale se trouve positionnée dans la corne frontale du ventricule latéral droit. Les injections sont transcutanées.

Les résultats escomptés
Les doses injectées sont faibles, 0,1 à 0,2 mg une fois par jour et sont généralement suffisantes pour une durée d’analgésie d’excellente qualité.

LES EFFETS SECONDAIRES DE LA MORPHINE

ILS SONT FRÉQUENTS

Ils sont relativement fréquents et seront systématiquement recherchés par l’équipe soignante. Il peut s’agir :

D’une constipation, observée dans pratiquement tous les cas qui est dose-dépendante mais il n’existe pas d’effet de tolérance ou d’habituation
Des nausées ou des vomissements,dans un tiers des cas
D’une sédation
D’une confusion mentale, dans un quart des cas traités
D’une dysphorie, surtout chez les sujets âgés
D’une sécheresse buccale
D’une rétention urinaire, rare mais qui sera rechercher surtout chez les malades âgés
En cas de surdosage, d’une dépression respiratoire

UNE ANTIDOTE

Si la douleur, entraîne un surdosage, une antidote existe, la naloxone (Narcan ^TM).

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il existe des interactions médicamenteuses connues de vos médecins et les principales sont avec :

Certains antidépresseurs appelés IMAO (Humoryl ^TM, Moclamine ^TM, Marsilid ^TM)
Les agonistes, antagonistes morphiniques, comme le Temgésic ^TM, la Nubaïne ^TM, le Fortal ^TM
Les médicaments dépresseurs du SNC
Les antitussifs opiacés ou autres morphiniques

COMMENT LUTTER CONTRE LES EFFETS SECONDAIRES ?

LA CONSTIPATION

La morphine ralentit le transit intestinal et les selles sont déshydratées.
On vous demandera d’augmenter votre consommation d’eau. Pour éviter un éventuel syndrome sub-occlusif ou un fécalome, responsables de douleurs abdominales, on peut vous proposer de prendre du macrogol (Forlax^TMou Transipeg^TM).

LES NAUSÉES ET LES VOMISSEMENTS

Les nausées ou les vomissements sont fréquents les huit premiers jours de traitement, notamment chez les patients anxieux ou les patients vomissant sous chimiothérapie. Ils peuvent être responsables d’inefficacité et d’abandon du traitement voire de déshydratation.
Pour lutter contre ces effets secondaires, on pourra vous prescrire du Primpéran^TM , si besoin sous forme de suppositoire, du Vogalène^TMou de l’Anausin^TM.

LES AUTRES PROBLEMES POSSIBLES

La somnolence

Tout d’abord souvent le patient a une dette de sommeil et récupère…
En cas de persistance de la somnolence, le médecin réévaluera les causes possibles (anomalie biologique, évolution de la maladie, surdosage ou association à d’autres médicaments- insuffisance rénale) avant d’envisager de changer de molécule.

Le prurit

C’est relativement rare. Un traitement par un médicament anti-histaminique (anti- H1) permet de soulager. Rarement, le médecin sera amené à changer de molécule.

Les cauchemars

Ils sont fréquents et pénibles. Ils perturbent le sommeil avec peur de l’endormissement et un sommeil non réparateur. Le médecin réévaluera les posologies et pourra être amené à changer de molécule.

L’hallucinose

Ce sont des perceptions anormales désagréables et inquiétantes pour laquelle existe des traitements spécifiques comme l’Haldol faible^TM(2 ou 3 gouttes en trois prises).

La confusion

Elle est liée à la dose, mais peut exister avec de petites doses chez les patients âgés.

Les secousses musculaires

Elles sont surtout gênantes pour le conjoint.

Les sueurs

Dans ce cas il faut changer de molécule car l’augmentation des doses de morphinique entraîne une augmentation des effets secondaires.

La dépression respiratoire

Elle est retardée de 12 voire de 20heures car les récepteurs sont profonds et atteints tardivement et ne se voit qu’en cas de surdosage. Plusieurs situations peuvent se présenter :

Le risque est est presque nul si les doses sont augmentées par paliers, progressivement et si les posologies sont adaptées à l’intensité de la douleur
En cas d’utilisation par voie orale, sous-cutanée ou intraveineuse, peu de morphine arrive au contact des récepteurs opioïdes centraux. Le risque est très faible.
Le risque est réel en cas d’utilisation des morphiniques par voies péridurale, intrathécales ou intraventriculaire

L’antidote est la naloxone qui agit rapidement, en moins de 5 minutes. En revanche, la neutralisation de la morphine peut aboutir à une recrudescence des douleurs.

LA ROTATION DES OPIOÏDES

LE CONTEXTE

Dans 85 % des cas, le traitement antalgique prescrit permet de soulager efficacement les malades mais dans environ 15 % cas, ils vont continuer à souffrir, pour des raisons multiples comme l’existence de facteurs mécaniques (envahissements des tissus par la tumeur), l’ association à des douleurs de désafférentations (nerfs coupés lors des opérations ou en cas de grande anxiété.

CHANGER D’OPIOÏDE

Ce que dit l’expérience pratique:

Parfois, inefficacité du traitement trouve son explication dans une mauvaise tolérance du médicament ou dans une résistance au produit.
Dans ces cas précis, on s’est aperçu, de façon empirique, qu’en changeant d’opioïdes, même à doses dites iso-antalgiques, on pouvait diminuer considérablement la douleur des patients. Avec cette technique, plus de 90 % des patients cancéreux douloureux sont soulagés lorsque la morphine, inefficace ou mal tolérée, est relayée par un autre opioïde.

Les bases physiologiques

La théorie des récepteurs
Il existerait des sous types de récepteurs µ pour lesquels les différents types de morphine n’auraient pas la même affinité. Le changement d’opioïde pourrait entrainer la mise au repos de certains et l’activation d’autres.

La théorie des métabolites
Le déplacement des métabolites actifs des récepteurs µ par des métabolites inactifs pourrait diminuer l’activité antalgique des médicaments.

EN PRATIQUE

Les médecins vont instituer une rotation des molécules en s’appuyant sur les tables d’équivalence des opioïdes et une rotation des modes d’administration des médicaments.

Changement de produit : morphine orale puis hydromorphone puis fentanyl puis oxycodone
Changement de voie d’administration : orale puis transdermique puis sous-cutanée puis intraveineuse (IV) à la pompe

LES AUTRES ANTALGIQUES DE NIVEAU III

LE FENTANYL POUR LES DOULEURS CHRONIQUES

LA MOLÉCULE

Ce médicament possède une efficacité comparable à celle de la morphine orale à libération prolongée sur les douleurs stables chroniques d’origine cancéreuse intenses ou rebelles aux autres antalgiques.

LE DUROGESIC / MARIFEN™ + GÉNÉRIQUES

Les dispositifs transcutanés ou patch

Ces dispositifs trandermiques sont dosés à 12, 25, 50, 75 ou 100 µg/h. Le délai d’action est d’environ 12 heures mais il demeurent actifs pendant 72 heures.
Ils s’appliquent sur un peau propre et sèche, glabre et saine, au niveau de la partie supérieure du torse ou du bras, sur une zone différente de l’application précédente.

Ils sont indiqués pour le traitement des douleurs chroniques d’origine cancéreuse, intenses ou rebelles aux autres antalgiques, en cas de douleurs stables.

Son utilisation pratique…

Étant donné la sensibilité très variable d’un patient à l’autre, il est nécessaire d’adapter la posologie, par paliers d’au moins 3 jours. Durant cette période d’adaptation peuvent être ajoutés des antalgiques à courte durée d’action comme, par exemple , de la morphine orale à libération immédiate.
Une fois la phase d’adaptation passée, c ette voie d’administration, toutes les 72 heures, reste parmi les plus simples. De plus, elle induit moins de ralentissement du transit intestinal et donc de constipation que les morphiniques à libération prolongée.

LE FENTANYL POUR LES ACCÈS DOULOUREUX PAROXYSTIQUES

L’ACCÈS DOULOUREUX PAROXYSTIQUE

C’est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond morphinique, c’est-à-dire d’au moins, 60 mg de morphine par voie orale par jour, 25 µg de fentanyl transdermique par heure, 30 mg d’oxycodone par jour, 8 mg d’hydromorphone par voie orale par jour ou d’une dose équi-analgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moins une semaine pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse.

LES RÈGLES DE PRESCRIPTION

Ces médicaments sont des stupéfiants et leur prescription est limitée à 28 jours, sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999. La délivrance est fractionnée, de 7 jours maximum, sauf mention expresse de votre médecin (délivrance en une fois).

LES MÉDICAMENTS COMMERCIALISÉS

Leur indication:

Ces médicaments sont indiqués pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients adultes ayant un cancer et recevant déjà un traitement de fond morphinique.

Abstral™

Ce sont des comprimés sublinguaux dont il existe 6 dosages échelonnés de 100 à 800 µg. Ce médicament est homologués pour le traitement des accès douloureux paroxystiques.
Les comprimés doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible. Ils ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés.Vous ne devez pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual. L’effet débute au bout de 10 minutes, environ.

Actiq™

Il se présente sous forme de bâtonnets dosés à 200, 400, 600, 800, 1200 et 1600 μg qu’il frotter dans la bouche. Dans ces conditions, 25 % de la dose sont absorbés en transmuqueux, en frottant 10 à 15 minutes et 75 % sont déglutis et absorbés dans le tube digestif.
Le délai d’action est de 15 minutes et sa durée de 2 heures.

Effentora™

Il se présente sous forme de comprimés gingivaux. Les comprimés sont dosés de 100, 200, 400, 600 et 800 µg de fentanyl, sous forme de citrate.
Immédiatement après avoir été retiré de la plaquette, le comprimé doit être placé dans la bouche, près d’une molaire entre la joue et la gencive. Le comprimé peut également être placé sous la langue. L’effet apparaît entre 15 et 30 minutes après la pose du comprimé.
La dose d’entretien sera déterminée après une période d’ajustement, plus ou moins longue, appelée période de titration.

Instanyl™

Ce médicament est présenté sous forme d’une solution pour pulvérisation nasale (spray). Trois dosages sont disponibles : 50 µg, 100 µg et 200 µg. Il se présente sous forme soit de flacon monodose ou de flacons multidose contenant 10, 20 ou 40 doses.
La dose quotidienne maximale correspond au traitement de quatre épisodes d’accès douloureux paroxystiques au maximum avec, pour chaque accès, l’administration de deux doses au maximum à, au moins, 10 minutes d’intervalle.

Pecfent ^TM

Ce médicament est présenté sous forme d’une solution pour pulvérisation nasale (spray). Deux dosages sont disponibles : 100 µg et 400 µg. Chaque flacon contient 8 doses.

LES AUTRES DÉRIVÉS

L’OXYCODONE

Synthétisé à partir de la thébaïne en 1916, le chlorhydrate d’oxycodone est un agoniste opioïde pur de seconde intention, utilisé en France depuis 1975. L’équivalence de dose est 10 mg oxycodone = 20 mg morphine.
L’Oxynorm/Oxycontin LP™ se présente sous forme de gélules ou de comprimés à libération prolongée dosés à 5, 10, 20, 40 et 80 mg. Il existe, aussi, une forme injectable.
Le délai d’action est de 45 à 60 minutes et sa durée d’environ 4 heures.
Ce médicament a peu d’effets secondaires sur les fonctions supérieures. Cependant, des précaution d’emploi doivent être respectées chez les insuffisants hépatiques et rénaux. Dans tous les cas, il faut prévenir la constipation.

LA MÉTHADONE

Opioïde synthétisé en 1937, possède une demi-vie est longue, de 18 à 24 heures, avec des variations pouvant aller de 13 à 50 heures et est responsable d’une accumulation en cas d’administration chronique. Plusieurs jours sont nécessaires pour obtenir un état d’équilibre.
Elle entraine une analgésie similaire à la morphine mais sa durée d’action est plus longue.

L’HYDROMORPHONE

Synthétisé en 1926, c’est un médicament de seconde intention dont l’ efficacité est comparable à celle de la morphine à libération prolongée qui est indiqué dans le traitement des douleurs rebelles, en cas de résistance ou d’intolérance à la morphine.
Le passage à l’hydrormorphone est réalisé en adaptant les posologies à partir du ratio suivant : 4 mg d’hydromorphone = 30 mg de sulfate de morphine par voie orale.
La forme à libération prolongée , Sophidone LP™, e st disponible sous forme de gélules dosées à 4, 8, 16 et 24 mg. L’administration se fait en deux prises par jour.

Morphine (IM)	Oxycodone	Hydromorphone
10 mg	20 à 30 mg	7,5 mg

LES AGONISTES-ANTAGONISTES

L’EFFET PLAFOND

Ces médicaments sont agonistes (stimulants), des récepteurs kappa et antagonistes des récepteurs mu.
À l’inverse de la morphine, l ‘activité analgésique maximale de ces morphiniques est limitée. À partir d’un certain seuil, l’effet anti-douleure n’augmente plus avec l’augmentation des doses et l’administration d’agonistes-antagonistes (encore appelés agonistes mixtes) peut provoquer un syndrome de sevrage chez des patients préalablement traités par morphine.
Ces propriétés pharmacologiques imposent donc de respecter un intervalle libre entre l’administration de ces produits et celle de la morphine afin d’éviter tout phénomène de compétition. L’association avec des agonistes complets est illogique et à proscrire.

LEUR PROFIL

Ces produits agissent rapidement mais ont une durée d’action trop courte pour être, en pratique, utilisables dans le traitement des douleurs chroniques.
Leurs effets indésirables sont les mêmes que ceux des opioïdes forts

LES PRINCIPALES MOLÉCULES

La nalbuphine (Nubain™)

C’est un antagoniste mu et agoniste kappa et sigma. Il est commercialisé uniquement sous forme injectable.

La pentazocine (Fortal™)

Cette molécule possède un pouvoir analgésique plus faible que la morphine. Il peut être responsable d’hallucinations et d’un état dysphorique. Seule la forme injectable reste commercialisée.

LES AGONISTES PARTIELS, LA BUPRÉNORPHINE

LEURS CARACTÉRISTIQUES

La buprénorphine est plus puissante que la morphine mais son efficacité thérapeutique est moindre en raison du caractère partiel de l’agonisme. Cependant la liaison de la buprénorphine aux récepteurs mu est si forte que la naloxone, en cas de surdosage, est peu efficace.
La durée d’action de la buprénorphine est de 6 à 8 heures.

PAR VOIE SUBLINGUALE (TEMGESIC™)

C’est un agoniste partiel des récepteurs mu actif par voie sublinguale. Son affinité importante pour ces récepteurs entraîne, à faibles doses, la libération d’autres molécules agonistes, préalablement complexées aux récepteurs µ. Cette affinité explique également une puissance analgésique plus importante que celle de la morphine, malgré une activité intrinsèque plus faible.
La dose quotidienne est de 0,3 à 0,6 mg soit 1 à 2 comprimés par prise, en moyenne 3 fois par jour.
Il possède une longue durée d’action, de 8 à 12 heures. Le médicament est moins constipant que la morphine et il n’y a pas de précautions particulières en cas d’insuffisance rénale. son inconvénient est un effet plafond proche de 5 à 10 mg par prise.
En raison de ses propriétés d’agoniste partiel, la buprénorphine, comme la pentazocine, ne doit pas être associée à la morphine dont elle antagonise l’action. Si l’on veut prescrire de la buprénorphine après de la morphine, il faudra attendre 4 à 5 heures, c’est-à-dire la fin de l’action de la morphine.

PAR VOIE TRANSDERMIQUE (TRANSTEC™)

C’est un patch transdermique qui est en cours d’homologation en France utilisable pour des douleurs stables, d’intensité modérée à sévère.
Comme le Temgésic™, ce médicament ne peut être associé à aucun agoniste opioïde de niveau II ou III. En revanche, il peut être associé au paracétamol, à la buprénorphine orale (Temgésic™).

LES AUTRES TRAITEMENTS

LA VOIE INTRATÉCHALE

LE PRINCIPE

Il s’agit administrer le médicament directement au contact du système nerveux central et permettre d’atteindre des concentrations adéquates lorsqu’une voie d’administration usuelle (intraveineuse, orale etc.) ne le permet pas.

UN PEU D’ANATOMIE

Les méninges :

Ce sont des membranes qui entourent le cerveau et la moelle épinière. On distingue, trois types de membranes, la dure-mère, l’arachnoïde et la pie-mère.

Les espaces…

L’espace épidural
Il est situé entre le ligament jaune interépineux et la dure-mère.
Lorsqu’un médicament est administré dans cet espace, on parle de voie épidurale (EPI) ou péridurale. L’administration peut avoir lieu sur toute la longueur de l’axe neural en fonction de l’effet thérapeutique souhaité.

L’espace subdural
C’est la zone comprise entre la dure-mère et l’arachnoïde.

L’espace sous-arachnoïdien
Il est localisé entre l’arachnoïde et la pie-mère, il contient le liquide céphalo-rachidien. Lorsqu’un médicament est administré dans cet espace, on parle de voie intrarachidienne, intrathécale (IT) ou spinale.
L’administration peut avoir lieu sur toute la longueur de l’axe neural. Cependant, comme la moelle épinière s’arrête au niveau lombaire (L1-2), il est plus fréquent d’effectuer une injection à ce niveau pour ne pas risquer d’endommager la moelle épinière.
Les dispositifs utilisés sont des cathéters tunnélisés reliés à des pompes implantables. Par exemple les pompes programmables Isomed ou Synchromed II, sont souvent proposées.

LE POUR ET LE CONTRE

Le « pour »

Les éléments positifs de cette techniques sont sa grande efficacité, son effet quasi immédiat et son efficacité quelque soit le type de douleur et son utilité pour contrôler les accès paroxystiques.

Le « contre »

L’administration par voies intrathécale et péridurale n’est pas sans risque car elle revient à l’application directe de substances, à concentrations parfois élevées, sur un tissu particulièrement fragile, le tissu nerveux, dont dépendent des fonctions vitales de l’organisme.
Les incidents possibles sont une atteinte nerveuse, fuite de LCR secondaire à une brèche durale, un hématome secondaire à une brèche vasculaire ou une une infection nosocomiale sous forme de méningite.

LES MÉDICAMENTS

Les médicaments habituels

Par cette voie on peut administrer de la morphine et des co-analgésiques comme la clonidine et des anesthésiques locaux.

Le ziconotide (Prialt™)

C’est une substance non opiacée issu du venin d’un coquillage marin, le Conus magu s, qui ne se rattachant à aucune classe habituelle qui perturbe, notamment, l’influx nerveux dans la corne postérieure de la moelle épinière.
C’est un antagoniste des canaux calciques voltage dépendant de type N.
Son autorisation de mise sur le marché (AMM) est donnée pour le traitement des douleurs chroniques chez les patients nécessitant une analgésie par voie intra rachidienne et réfractaires aux autres traitements analgésiques, y compris la morphine par voie intrathécale”.
Les effets secondaires sont assez fréquents et consistent en des nausées vomissements, des troubles de l’humeur, des vertiges, une hypotension ou une rétention d’urine.

LES CO-ANALGÉSIQUES

DÉFINITION

Ce sont des moyens thérapeutiques, essentiellement médicamenteux, dont la fonction première n’est pas l’antalgie. Certains potentialisent l’action des antalgiques, d’autres améliorent le confort en agissant électivement sur certains symptômes associés.

LES MOLÉCULES

Les corticoïdes

Ils sont particulièrement utiles en cancérologie et sont utilisés en cas de métastases et pour diminuer l’inflammation et l’œdème péri-tumoral. Leur action antalgique passerait par leur action anti-inflammatoire.
Les corticothérapies de courte durée, inférieure à 15 jours, non répétées, ont peu d’effets secondaires indésirables. Il faut rappeler que le traitement par la méthylprédnisolone (Solumédrol™), 150 mg à 1 g/j pendant 1 à 5 jours, ne doit pas excéder 15 jours.
Celles qui sont dites de longue durée, supérieures à deux semaines, exposent à la survenue d’effets indésirables, tout en sachant que ceux ci sont moins fréquents si la posologie est inférieure à 0,1 mg/kg/j et si on utilise un corticoïde à action courte, comme, par exemple, la prédnisolone, la prédnisone ou la méthylprédnisolone.

La kétamine

C’est une molécule, qui d’un point de vue pharmacologique, est très proche du dextrométhorphane et de la phencyclidine.
C’est un antagoniste des récepteurs au glutamate (NMDA) qui est utilisé comme anesthésique. L’administration se fait par voie IV ou IM, mais elle est aussi utilisée par voie orale.
La kétamine est à éviter en cas d’hypertension, glaucome, pathologie psychiatrique.
Ce produit était peu utilisé dans les douleurs en rapport avec un cancer.

Les antidépresseurs

Ils sont justifiés car ils posséderaient une action antalgique propre, essentiellement les antidépresseurs de type imipraminiques tricycliques.

LES MYORELAXANTS

LE PRINCIPE

Ils auraient un effet antalgique propre. Ils suppriment la composante douleur en rapport avec une contracture musculaire réflexe.

LES MOLÉCULES D’ACTION MIXTE (ACTION CENTRALE)

On peut citer, parmi les nombreuses spécialités pharmaceutiques :

La méphénésine (Décontractyl™ active à la dose de 1,5 à 3 g/j
Le carisoprodol (Flexartral™), molécule voisine de la méphénésine est actif à la dose de 2 à 4 comprimés à 350 mg par jour
La chlormézanone (Trancopal™), n’a pas d’effet antalgique propre, mais est active à la dose de 200 à 1200 mg/j
Le thiocolchicoside (Coltramyl™), serait actif à la dose de 8 mg/j en IM ou 16 mg/j per os
L’idrocilamide (Brotiléne™), a la dose de 0,2 mg x 3/j per os

LES MYORELAXANTS ANTISPASTIQUES (ACTION CENTRALE, SYSTÈME GABAERGIQUE)

Le bacloféne (Liorésal™)

C’est l’antispastique de référence. Il possède une action antalgique propre. Il se fixe sur les récepteurs GABA B, Il est utilisé pour traiter les douleurs dans les spasticités neurologiques.
La posologie progressive quotidienne est de 5 à 75 mg.
Les effets secondaires possibles sont la fatigue et les troubles digestifs.

Les benzodiazépines

Ce sont médicaments comme le diazépam (Valium™), le tétrazépam (Myolastan™). Elles sont utiles dans les contractures musculaires en particulier lors de métastases osseuses associées.

LES ANTISPASMODIQUES

Ils traitent de manière symptomatique les douleurs des troubles fonctionnels digestifs, des voies biliaires, urinaires ou gynécologiques.

Les musculotropes : Spasfon™, Duspatalin™
Les anticholinergiques : Viscéralgine™.

Des effets secondaires sont possibles de type atropinique, comme une sécheresse de bouche, des troubles de l’accommodation, une tachycardie ou des difficultés à uriner.

LES BISPHOSPHONATES

LEUR MODE D’ACTION

Ils agissent en inhibant la résorption osseuse : ils diminuent la taille des lacunes osseuses et des géodes ; ils ont également un rôle sur la distorsion du périoste. Ce sont des analogues structuraux du pyrophosphate qui est un inhibiteur de la formation du cristal osseux.
Ils sont souvent utilisés chez les patients atteints de cancer du sein métastatique et de myélome multiple afin de ralentir la progression des atteintes osseuses. Ils ont un effet antalgique et un effet sur la progression tumorale.

LES MOLÉCULES

Plusieurs bisphosphonates existent sur le marché :

L’alendronate (Fosamax™), actif par voie orale à la dose de 70 mg une fois par semaine
Le clodronate (Clastoban™), actif par voie orale à la dose de 1600 mg par jour
L’étidronate (Didronel™)
L’ibandronate (Bondronate ^TM) est actif à la fois par voie orale, 50 mg par jour ou injectable (IV en 2 heures) à la dose de 2 mg
Le pamidronate (Arédia™), actif par voie injectable (IV en deux heures) à la dose de 90 mg tous les mois
L’acide zolédronique (Zometa™), actif par voie injectable (IV en 15 minutes) à la dose de 4 mg tous les mois

LES TRAITEMENTS À APPLICATION LOCALE

Ils s’appliquent sur la zone douloureuse elle-même. Parmi les différentes préparations, on peut citer :

La pommade de capsaïcine (Capsic™)
Les patch de capsaïcine (Qutenza)
Les anesthésiques locaux, EMLA™, Neurodol™, Lidoderm™